TIGIT

TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) — это трансмембранный белок, рецептор иммунной системы, экспрессирующийся на поверхности T-лимфоцитов, NK-клеток (естественных киллеров) и некоторых других иммунных клеток. TIGIT относится к суперсемейству иммуноглобулинов и является ингибирующим (тормозным) рецептором, который подавляет активность клеток иммунной системы при связывании со своими лигандами. В норме этот механизм предотвращает избыточные иммунные реакции и аутоиммунные повреждения тканей, однако в условиях опухолевого микроокружения и хронических инфекций TIGIT может способствовать иммунной толерантности и ускользанию опухоли от иммунного надзора.

Структура и механизм действия

Молекулярная структура

TIGIT представляет собой гликопротеин I типа, состоящий из:

• Внеклеточного домена, содержащего один иммуноглобулиноподобный (Ig) домен V-типа, который отвечает за связывание с лигандами.
• Трансмембранного домена, фиксирующего рецептор в клеточной мембране.
• Внутриклеточного домена, содержащего иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив (ITIM) и мотив, подобный ITIM (ITT-подобный мотив). Эти мотивы после фосфорилирования рекрутируют фосфатазы (например, SHP-1 и SHP-2), которые подавляют активационные сигнальные пути в клетке.

Лиганды

Основными лигандами TIGIT являются:

• CD155 (PVR, poliovirus receptor) — наиболее изученный и аффинный лиганд, экспрессирующийся на опухолевых клетках, антигенпрезентирующих клетках (дендритные клетки, макрофаги) и некоторых нормальных тканях.
• CD112 (PVRL2, nectin-2) — второй по значимости лиганд, также экспрессируется на опухолевых клетках и клетках стромы.

Связывание TIGIT с CD155 или CD112 конкурирует с активирующим рецептором CD226 (DNAM-1), который также связывается с этими же лигандами, но передаёт стимулирующий сигнал. Таким образом, TIGIT выступает как антагонист CD226, смещая баланс в сторону подавления иммунного ответа.

Сигнальные пути

Активация TIGIT приводит к:

• Прямому ингибированию сигналов от T-клеточного рецептора (TCR) и рецепторов NK-клеток.
• Снижению пролиферации, цитотоксичности и продукции цитокинов (например, интерферона-гамма, интерлейкина-2) T-клетками и NK-клетками.
• Усилению функции регуляторных T-клеток (Treg), которые дополнительно подавляют противоопухолевый иммунитет.

Роль в иммунной системе

Физиологическая функция

В здоровом организме TIGIT участвует в поддержании иммунного гомеостаза, предотвращая чрезмерную активацию иммунных клеток при воспалении и защите от аутоиммунных реакций. Он также играет роль в контроле над хроническими вирусными инфекциями, ограничивая иммунопатологию.

Патологическая роль

В условиях опухолевого микроокружения TIGIT часто гиперэкспрессируется на истощённых T-клетках и NK-клетках. Опухолевые клетки и клетки стромы экспрессируют высокие уровни CD155 и CD112, что приводит к:

• Подавлению цитотоксической активности CD8+ T-лимфоцитов и NK-клеток.
• Снижению инфильтрации опухоли иммунными клетками.
• Усилению активности Treg-клеток, что способствует иммуносупрессии.
• Развитию резистентности к иммунотерапии (например, к ингибиторам PD-1/PD-L1).

Клиническое значение и терапевтические подходы

TIGIT как мишень для иммунотерапии

Блокировка TIGIT рассматривается как перспективная стратегия для усиления противоопухолевого иммунитета. В настоящее время разрабатываются моноклональные антитела, направленные против TIGIT (анти-TIGIT), которые:

• Блокируют взаимодействие TIGIT с лигандами, восстанавливая активность CD8+ T-клеток и NK-клеток.
• Потенциально могут усиливать эффект ингибиторов контрольных точек (например, анти-PD-1/PD-L1) при комбинированной терапии.

Клинические исследования

По состоянию на 2025 год несколько анти-TIGIT антител проходят клинические испытания различных фаз, в том числе:

• Tiragolumab (компания Roche) — один из наиболее продвинутых кандидатов, исследовался в комбинации с атезолизумабом (анти-PD-L1) при немелкоклеточном раке лёгкого, раке шейки матки и других опухолях. Результаты показали умеренную эффективность, но в некоторых исследованиях не достигли первичных конечных точек.
• Vibostolimab (компания Merck, MSD) — изучается в комбинации с пембролизумабом (анти-PD-1) при меланоме, раке лёгкого и других солидных опухолях.
• Domvanalimab (компания Arcus Biosciences) — в комбинации с зимберелимабом (анти-PD-1) показал многообещающие данные при раке желудка и лёгкого.

Проблемы и ограничения

• Эффективность монотерапии анти-TIGIT антителами оказалась невысокой, что требует комбинированных подходов.
• Возможные иммуноопосредованные побочные эффекты, связанные с чрезмерной активацией иммунной системы (например, колит, гепатит, пневмонит).
• Гетерогенность экспрессии TIGIT и его лигандов в разных типах опухолей.

Связь с другими иммунными контрольными точками

TIGIT является частью сложной сети ко-ингибирующих рецепторов, включающей PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3 и другие. Исследования показывают, что TIGIT и PD-1 часто ко-экспрессируются на истощённых T-клетках, и их одновременная блокада может давать синергетический эффект. Однако точные механизмы взаимодействия этих путей остаются предметом активных исследований.

Исследования в России

В Российской Федерации исследования в области иммунотерапии, включая изучение TIGIT, проводятся в рамках научных программ онкологических центров (например, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова) и биотехнологических компаний. Разработка отечественных анти-TIGIT антител находится на ранних доклинических стадиях. Клинические испытания зарубежных препаратов на территории РФ ограничены в связи с санкционными и регуляторными барьерами.

Критика и перспективы

Несмотря на первоначальный оптимизм, клинические результаты анти-TIGIT терапии оказались неоднозначными. Некоторые эксперты указывают на необходимость более точного отбора пациентов (биомаркеры, например, уровень экспрессии CD155 в опухоли) и оптимизации режимов комбинированной терапии. Перспективными направлениями считаются:

• Разработка биспецифических антител (например, анти-PD-1/анти-TIGIT).
• Использование TIGIT в качестве мишени в клеточной терапии (CAR-T-клетки с модифицированным TIGIT).
• Изучение роли TIGIT при аутоиммунных заболеваниях и хронических инфекциях.