Тимин — нуклеотид ДНК и РНК¶

Тимин (5-метилурацил, 5-метил-2,4-пиримидиндион) — азотистое основание из группы пиримидинов, входящее в состав нуклеиновых кислот. Впервые тимин был выделен в 1893 году Альбрехтом Косселем из ткани тимуса (вилочковой железы), откуда и получил название. Молекулярная формула тимина — C₅H₆N₂O₂, молярная масса 126,11 г/моль.

¶Строение и свойства

Тимин представляет собой плоское ароматическое кольцо, состоящее из шести членов: четырёх атомов углерода и двух атомов азота. Кольцо несёт две карбонильные группы в положениях 2 и 4 и метильную группу (–CH₃) в положении 5. Именно метильная группа отличает тимин от урацила, который является 5-незамещённым аналогом.

При физиологическом pH тимин существует преимущественно в кето-форме. Как и другие азотистые основания, тимин способен к таутомерии: возможны кето- и енольные формы, однако кето-форма значительно преобладает, что обеспечивает правильное спаривание оснований при репликации ДНК.

¶Роль в нуклеиновых кислотах

Тимин входит в состав дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образуя комплементарную пару с аденином через два водородных связывания (A=T). В рибонуклеиновой кислоте (РНК) на месте тимина находится урацил, однако тимин встречается в некоторых типах РНК — например, в транспортной РНК (тРНК), где присутствует в виде производного 5-метилурацила, а также в рибосомальной РНК.

Отсутствие тимина в РНК и его наличие в ДНК рассматривается как эволюционная адаптация: метильная группа защищает ДНК от химических повреждений и облегчает системам репарации распознавание повреждённых оснований (урацил в ДНК, как правило, возникает в результате дезаминирования цитозина и подлежит немедленному исправлению).

¶Тимин в составе нуклеотидов

В составе ДНК тимин входит в деоксинуклеотиды — тимидиндезоксинуклеотиды. В свободном виде тимин может фосфорилироваться с образованием тимидинмоно-, ди- и трифосфатов (TMP, TDP, TTP), которые служат субстратами для ДНК-полимераз при синтезе ДНК. Тимидин (тимин, связанный с дезоксирибозой) — один из четырёх нуклеозидов ДНК.

¶Биосинтез

Тимин синтезируется в клетках из урацила. Ключевой фермент — тимидилатсинтетаза — метилирует дезоксиуридинмонофосфат (dUMP) с использованием N⁵,N¹⁰-метилентетрагидрофолиевой кислоты в качестве донора метильной группы, превращая его в дезоксинуклеотид тимина (dTMP). Этот фермент является важной мишенью для ряда противоопухолевых препаратов (5-фторурацил, метотрексат), действие которых направлено на подавление синтеза тимина и, как следствие, на прекращение деления клеток.

¶Мутации, связанные с тимином

Наиболее распространённая точечная мутация, затрагивающая тимин в ДНК, — дезаминирование 5-метилцитозина с образованием тимина. В норме 5-метилцитозин встречается в ДНК в участках, называемых CpG-островками, и участвует в регуляции экспрессии генов. Спонтанное дезаминирование приводит к замене C на T (мутация C→T), что является одной из основных причин точечных мутаций в геноме человека. Системы репарации несоответствий (mismatch repair) исправляют такие замены, но часть мутаций закрепляется в потомстве.

¶Применение

Тимин и его производные используются в биотехнологии и медицине. Тимидин применяется в клеточных культурах как компонент среды. Производные тимина входят в состав некоторых противовирусных препаратов (например, тимидиновых аналогов, используемых при лечении герпесвирусных инфекций). Тимин также применяется в фотохимии: под действием ультрафиолетового излучения два соседних тимина могут образовывать тиминовые димеры, нарушающие структуру ДНК — этот процесс лежит в основе мутагенного действия ультрафиолета и является одной из причин рака кожи.

¶История

Открытие тимина связано с работами немецкого биохимика Альбрехта Косселя, который в 1880-х годах систематически изучал состав нуклеиновых кислот и выделил из ткани тимуса вещество, названное тимином. Коссель за эти работы получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1910 году. В 1929 году Фридрих Мизер показал, что тимин входит в состав ДНК. В 1953 году Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик, построив модель двойной спирали ДНК, показали, что тимин комплементарен аденину — это открытие стало основой современной молекулярной биологии.

Источники:

• Альбертс Б. и др. Молекулярная биология клетки. — М.: Бином, 2013.
• Лёвингер Р. Биохимия. — М.: Мир, 1974.
• Коссель А. Лекции по клеточному ядру. — Берлін, 1893.
• Watson J. D., Crick F. H. C. Molecular Structure of Nucleic Acids // Nature. 1953. Т. 171. № 4356. С. 737–738.