Тиреостимулирующие иммуноглобулины¶

Тиреостимулирующие иммуноглобулины — это группа аутоантител, которые связываются с рецептором тиреотропного гормона (ТТГ) на поверхности клеток щитовидной железы и, имитируя действие ТТГ, стимулируют её функцию, приводя к избыточной продукции тиреоидных гормонов. Являются основным лабораторным маркёром и патогенетическим фактором аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, прежде всего болезни Грейвса (диффузного токсического зоба).

¶История открытия и изучения

В 1956 году американские исследователи Дункан Адамс и Генри Парди выявили в сыворотке крови пациентов с болезнью Грейвса фактор, вызывающий длительную стимуляцию щитовидной железы у морских свинок. Этот фактор получил название длительно действующего стимулятора щитовидной железы (LATS — long-acting thyroid stimulator). Впоследствии было установлено, что LATS представляет собой иммуноглобулин класса G (IgG), который связывается с рецептором ТТГ. В 1970-х годах с развитием радиоиммунных и иммуноферментных методов стало возможным количественное определение тиреостимулирующих иммуноглобулинов в крови, что позволило уточнить их роль в патогенезе аутоиммунных тиреопатий.

¶Классификация и номенклатура

Тиреостимулирующие иммуноглобулины относятся к более широкой группе антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ). В зависимости от функционального эффекта антитела к рецептору ТТГ подразделяются на три типа:

• Тиреостимулирующие иммуноглобулины (TSI) — стимулируют рецептор, активируя аденилатциклазную систему и синтез тиреоидных гормонов.
• Тиреоблокирующие иммуноглобулины (TBI) — блокируют связывание ТТГ с рецептором, подавляя функцию щитовидной железы; могут приводить к гипотиреозу.
• Нейтральные антитела — связываются с рецептором, но не влияют на его активность; их клиническое значение остаётся предметом изучения.

В клинической практике термин «тиреостимулирующие иммуноглобулины» часто используется как синоним стимулирующих антител к рецептору ТТГ, однако в лабораторной диагностике различают общий анализ на антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) и специфическое определение стимулирующей активности (TSI).

¶Механизм действия

Тиреостимулирующие иммуноглобулины представляют собой аутоантитела класса IgG, преимущественно подкласса IgG1. Они связываются с внеклеточным доменом рецептора ТТГ — трансмембранного белка, относящегося к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками. Связывание TSI с рецептором приводит к конформационным изменениям, которые активируют внутриклеточные сигнальные пути, в первую очередь аденилатциклазный каскад с образованием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ стимулирует:

• Усиление синтеза и секреции тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3).
• Увеличение захвата йода тиреоцитами.
• Гипертрофию и гиперплазию фолликулярных клеток щитовидной железы.

В отличие от физиологического ТТГ, действие TSI более продолжительно (период полужизни в крови составляет несколько недель), что обусловливает стойкую гиперфункцию щитовидной железы при болезни Грейвса.

¶Клиническое значение

¶Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб)

Тиреостимулирующие иммуноглобулины являются основным этиологическим фактором болезни Грейвса — наиболее частой причины гипертиреоза в регионах с достаточным потреблением йода. У 90–95 % пациентов с этим заболеванием выявляются повышенные уровни TSI. Наличие TSI в крови коррелирует с:

• Выраженностью гипертиреоза.
• Размером зоба.
• Развитием офтальмопатии Грейвса (эндокринной офтальмопатии).
• Претибиальной микседемы (локализованного отёка кожи голеней).

¶Другие состояния

Повышение тиреостимулирующих иммуноглобулинов может наблюдаться при:

• Аутоиммунном тиреоидите (болезни Хашимото) — в редких случаях, обычно при смешанных формах.
• Послеродовом тиреоидите — транзиторное повышение.
• Неонатальном гипертиреозе — при трансплацентарной передаче TSI от матери с болезнью Грейвса плоду.

¶Диагностика

Определение тиреостимулирующих иммуноглобулинов используется в клинической лабораторной диагностике для:

• Подтверждения диагноза болезни Грейвса при неясной клинической картине.
• Дифференциальной диагностики гипертиреоза (например, отличия от токсического узлового зоба).
• Оценки активности заболевания и прогноза рецидива после медикаментозной терапии.
• Мониторинга эффективности лечения (снижение уровня TSI свидетельствует о ремиссии).
• Скрининга беременных с болезнью Грейвса для оценки риска неонатального гипертиреоза.

Методы определения включают:

• Иммуноферментный анализ (ИФА) — выявление общего уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ).
• Биоанализы на основе клеточных линий — измерение стимулирующей активности TSI (например, метод с использованием клеток CHO, экспрессирующих рецептор ТТГ, и люциферазной репортёрной системы).

¶Лечение и прогноз

Терапия болезни Грейвса направлена на снижение продукции тиреоидных гормонов и подавление аутоиммунного ответа. Основные подходы:

• Тиреостатические препараты (тиамазол, пропилтиоурацил) — блокируют синтез гормонов; снижение уровня TSI происходит медленно, в течение 6–18 месяцев.
• Радиоактивный йод-131 — разрушает тиреоциты, что приводит к снижению уровня TSI за счёт уменьшения антигенной стимуляции.
• Тиреоидэктомия — хирургическое удаление щитовидной железы; после операции уровень TSI может оставаться повышенным, но клинические проявления гипертиреоза исчезают.

Уровень тиреостимулирующих иммуноглобулинов является предиктором рецидива: сохранение высоких титров после отмены тиреостатиков ассоциировано с высокой вероятностью возобновления гипертиреоза. При беременности снижение TSI в третьем триместре связано с уменьшением риска неонатального тиреотоксикоза.

¶Интересные факты

• Тиреостимулирующие иммуноглобулины способны проникать через плаценту, что объясняет развитие транзиторного гипертиреоза у новорождённых, матери которых страдают болезнью Грейвса.
• Уровень TSI может спонтанно снижаться с возрастом, что иногда приводит к спонтанной ремиссии болезни Грейвса у пожилых пациентов.
• В редких случаях TSI могут быть обнаружены у здоровых лиц без клинических проявлений гипертиреоза, что указывает на субклиническую аутоиммунную реакцию.

¶Источники

• Davies T. F., Latif R. TSH receptor and autoimmunity. Endocrine Reviews. 2019; 40(5): 1251–1270.
• Smith T. J., Hegedüs L. Graves’ disease. New England Journal of Medicine. 2016; 375(16): 1552–1565.
• Bahn R. S. Graves’ ophthalmopathy. New England Journal of Medicine. 2010; 362(8): 726–738.
• Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению болезни Грейвса, 2021.
• Morshed S. A., Davies T. F. Understanding the TSH receptor: structure, function, and autoimmunity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2020; 105(11): dgaa530.