Векторная вакцина

Векторная вакцина — это тип вакцины, в котором для доставки генетического материала возбудителя заболевания в клетки организма используется модифицированный вирус (вектор). Вектор, лишённый способности вызывать заболевание, служит «транспортным средством», вводя в клетки инструкции для синтеза белка-антигена, на который впоследствии развивается иммунный ответ. Векторные вакцины относятся к классу генно-инженерных иммунобиологических препаратов и применяются для профилактики инфекционных заболеваний, а также исследуются в качестве платформы для терапии некоторых видов рака.

История развития

Идея использования вирусов в качестве носителей чужеродного генетического материала возникла в конце XX века. Первые эксперименты по созданию рекомбинантных вирусов, способных экспрессировать антигены других патогенов, были проведены в 1980-х годах. Значительный прогресс в этой области был достигнут благодаря развитию молекулярной биологии и методов генной инженерии.

Ключевым этапом стало создание вакцины против бешенства на основе вируса осповакцины (Vaccinia virus) в 1984 году. Эта работа продемонстрировала принципиальную возможность использования вирусного вектора для иммунизации. В последующие десятилетия были разработаны векторы на основе аденовирусов человека и животных, вируса везикулярного стоматита, вируса гриппа, вируса кори и других.

Широкое применение векторных вакцин началось в 2020–2021 годах в ходе пандемии COVID-19. Несколько препаратов, созданных на аденовирусных платформах, были зарегистрированы и использованы для массовой вакцинации населения. Среди них — российская вакцина «Спутник V» (на основе аденовирусов человека 26 и 5 серотипов), вакцина компании AstraZeneca (на основе аденовируса шимпанзе) и вакцина Johnson & Johnson (на основе аденовируса человека 26 серотипа).

Принцип действия

Векторные вакцины работают по следующему механизму:

1. Конструирование вектора. Геном вируса-вектора модифицируется: из него удаляются гены, ответственные за размножение и патогенность, и вставляется ген, кодирующий целевой антиген возбудителя (например, S-белок коронавируса).
2. Введение в организм. Вакцина вводится внутримышечно или подкожно. Частицы вектора проникают в клетки человека (обычно в мышечные или иммунные).
3. Экспрессия антигена. Внутри клетки генетический материал вектора (ДНК или РНК) попадает в ядро (для ДНК-векторов) или непосредственно в цитоплазму. Клетка начинает синтезировать чужеродный белок-антиген, используя собственные механизмы трансляции.
4. Презентация антигена. Синтезированный белок выводится на поверхность клетки в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Это позволяет иммунной системе распознать его как чужеродный.
5. Формирование иммунного ответа. Распознавание антигена активирует как гуморальный иммунитет (выработка B-лимфоцитами антител), так и клеточный иммунитет (активация T-киллеров, уничтожающих заражённые клетки). В результате формируется иммунологическая память.

Классификация векторных вакцин

Векторные вакцины классифицируются по нескольким признакам.

По типу вектора

• Реплицирующиеся векторы. Способны к размножению в клетках организма, что усиливает иммунный ответ. Примеры: вакцины на основе вируса кори, вируса везикулярного стоматита.
• Нереплицирующиеся векторы. Лишены генов, необходимых для размножения, и не могут вызывать инфекцию. Безопаснее, но часто требуют более высокой дозы. Примеры: аденовирусные векторы (человека, шимпанзе), аденоассоциированные вирусы.

По происхождению вектора

• Человеческие вирусы. Аденовирусы человека (серотипы 5, 26, 35), вирус кори, вирус осповакцины.
• Животные вирусы. Аденовирус шимпанзе, вирус везикулярного стоматита (поражает крупный рогатый скот), вирус болезни Ньюкасла (птичий парамиксовирус). Использование животных вирусов позволяет избежать проблемы предсуществующего иммунитета к человеческим аденовирусам у части населения.

По типу доставляемого генетического материала

• ДНК-векторы. Доставляют в клетку ДНК, которая сначала транскрибируется в РНК, а затем транслируется в белок. Пример: аденовирусные векторы.
• РНК-векторы. Доставляют непосредственно мРНК, которая сразу транслируется в белок. К этой категории относятся некоторые современные вакцины на основе вирусоподобных частиц или самоамплифицирующейся РНК.

Преимущества и недостатки

Преимущества

• Сильный иммунный ответ. Векторные вакцины, особенно реплицирующиеся, способны индуцировать как гуморальный, так и мощный клеточный иммунный ответ, что важно для борьбы с внутриклеточными патогенами.
• Безопасность. Вектор лишён патогенных свойств, что исключает риск заболевания, вызываемого исходным вирусом.
• Стабильность. ДНК-векторные вакцины более стабильны при хранении и транспортировке, чем мРНК-вакцины, и часто не требуют ультранизких температур.
• Быстрота разработки. При появлении нового патогена можно относительно быстро заменить ген антигена в уже существующей векторной платформе.

Недостатки

• Предсуществующий иммунитет к вектору. У людей, ранее переболевших инфекцией, вызванной вирусом, используемым в качестве вектора (например, аденовирусом человека 5 серотипа), могут быть нейтрализующие антитела, которые снижают эффективность вакцины. Эта проблема решается использованием редких серотипов или животных векторов.
• Иммунный ответ на сам вектор. Организм может вырабатывать антитела не только к целевому антигену, но и к белкам вируса-носителя, что может ограничить возможность повторного применения той же векторной платформы для ревакцинации.
• Риск вставки генома. Существует теоретическая (хотя и крайне маловероятная) возможность интеграции генетического материала вектора в геном клетки хозяина, что потенциально может привести к мутациям. Современные нереплицирующиеся векторы разрабатываются так, чтобы минимизировать этот риск.
• Сложность производства. Производство векторных вакцин требует сложных биотехнологических процессов и строгого контроля качества.

Применение

Профилактика инфекционных заболеваний

Наиболее широкое применение векторные вакцины получили для профилактики COVID-19. Кроме того, ведутся разработки вакцин против ВИЧ-инфекции, туберкулёза, малярии, лихорадки Эбола, гриппа, респираторно-синцитиальной вирусной инфекции и других заболеваний.

Онкология

Векторные технологии используются в онкоиммунологии. Например, создаются вакцины на основе аденовирусов, которые доставляют в опухолевые клетки гены, стимулирующие их гибель или усиливающие иммунный ответ против рака. Также разрабатываются векторы для доставки генов, кодирующих опухолевые антигены, с целью индукции противоопухолевого иммунитета.

Генная терапия

Векторы (прежде всего аденоассоциированные вирусы) применяются для доставки здоровых копий генов в клетки пациентов с наследственными заболеваниями. Хотя это направление не является вакцинацией в классическом смысле, оно использует те же технологические принципы.

Примеры векторных вакцин

• «Спутник V» (Гам-КОВИД-Вак) — российская вакцина на основе двух разных аденовирусов человека (серотипы 26 и 5), что позволяет снизить влияние предсуществующего иммунитета.
• Vaxzevria (AstraZeneca) — британо-шведская вакцина на основе аденовируса шимпанзе (ChAdOx1).
• Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) — американская вакцина на основе аденовируса человека 26 серотипа, вводимая однократно.
• Convidecia (CanSino Biologics) — китайская вакцина на основе аденовируса человека 5 серотипа.
• Вакцина против лихорадки Эбола (rVSV-ZEBOV) — на основе рекомбинантного вируса везикулярного стоматита.

Источники

• «Векторные вакцины: принципы конструирования и применения» — обзорная статья в журнале «Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение», 2021.
• «Adenoviral Vector-Based Vaccines for COVID-19» — статья в журнале Nature Reviews Immunology, 2020.
• «Вакцины нового поколения: от мРНК до вирусных векторов» — монография под редакцией Р.М. Хаитова, 2022.
• Материалы Всемирной организации здравоохранения (WHO) по вакцинам против COVID-19.
• «Генная инженерия и биотехнология» — учебник под редакцией А.П. Пехова, 2019.