Жёлтая лихорадка

Жёлтая лихорадка — это острое вирусное геморрагическое заболевание, передающееся через укусы комаров, преимущественно видов Aedes aegypti и Haemagogus. Относится к группе особо опасных инфекций, характеризуется тяжёлым течением с поражением печени, почек и сердечно-сосудистой системы, что приводит к желтушному окрашиванию кожи и склер (отсюда название). Возбудитель — РНК-содержащий вирус жёлтой лихорадки (Yellow fever virus, YFV), относящийся к роду Flavivirus семейства Flaviviridae.

Этиология и эпидемиология

Возбудитель

Вирус жёлтой лихорадки имеет сферическую форму, диаметр 40–50 нм, содержит одноцепочечную РНК. Геном кодирует три структурных (капсидный C, мембранный M, оболочечный E) и семь неструктурных белков. Оболочечный белок E отвечает за прикрепление вируса к клеткам-мишеням и индукцию нейтрализующих антител. Вирус устойчив к низким температурам, но быстро инактивируется при нагревании (56 °C в течение 30 минут), под воздействием ультрафиолета, эфира, формалина и дезинфицирующих средств.

Эпидемиология

Жёлтая лихорадка эндемична в тропических регионах Африки (47 стран) и Южной Америки (13 стран). По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире регистрируется около 200 000 случаев заболевания, из которых 30 000 заканчиваются летальным исходом. В России и других странах с умеренным климатом природных очагов нет, однако регистрируются завозные случаи у туристов, возвращающихся из эндемичных зон.

Различают три эпидемиологических типа передачи:

• Лесной (сильватический) тип: циркуляция вируса в природных очагах между обезьянами и лесными комарами (например, Haemagogus в Южной Америке, Aedes africanus в Африке). Человек заражается при случайном попадании в такой очаг.
• Промежуточный (саванный) тип: передача вируса от комаров, обитающих вблизи человеческих поселений, к людям и от людей к комарам. Характерен для влажных саванн Африки.
• Городской тип: передача вируса от человека к человеку через комара Aedes aegypti, который живёт в городах. Этот тип наиболее опасен, так как способен вызывать крупные эпидемии.

Патогенез и клиническая картина

Патогенез

После укуса инфицированного комара вирус проникает в регионарные лимфатические узлы, где происходит его первичная репликация. Затем вирус попадает в кровоток (виремия), распространяясь по организму. Основные органы-мишени — печень, почки, селезёнка, костный мозг и лимфатические узлы. В печени вирус вызывает некроз гепатоцитов, особенно в средней зоне печёночных долек, что ведёт к высвобождению билирубина и развитию желтухи. Поражение почек проявляется острым тубулярным некрозом. Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией, нарушением синтеза факторов свёртывания крови в печени и повреждением эндотелия сосудов.

Клиническая картина

Инкубационный период составляет от 3 до 6 дней. Заболевание протекает в несколько стадий:

1. Острая фаза (2–4 дня): внезапное начало с высокой лихорадкой (до 40 °C), ознобом, сильной головной болью, миалгиями (особенно в спине и ногах), тошнотой, рвотой. Характерен симптом Фаже — брадикардия (урежение пульса) на фоне высокой температуры. Лицо и шея гиперемированы («маска жёлтой лихорадки»), склеры инъецированы.
2. Ремиссия (несколько часов – 2 дня): у 15–25 % пациентов наступает кратковременное улучшение состояния — снижение температуры, уменьшение болей.
3. Токсическая фаза (3–8 дней): у оставшихся пациентов развивается тяжёлое состояние с возвратом лихорадки. Появляется желтуха (иктеричность кожи и склер), геморрагический синдром (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, кровавая рвота — «чёрная рвота»), олигурия (снижение объёма мочи) вплоть до анурии. Возможны делирий, судороги, кома. Летальность в этой фазе достигает 20–50 %.

Диагностика

Лабораторные методы

• Общий анализ крови: лейкопения (снижение числа лейкоцитов) в первые дни, сменяющаяся лейкоцитозом; тромбоцитопения; повышение гематокрита за счёт сгущения крови.
• Биохимический анализ крови: резкое повышение уровня билирубина (преимущественно прямого), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) — маркеров поражения печени; повышение уровня креатинина и мочевины — признак почечной недостаточности.
• Специфическая диагностика:
• Выделение вируса из крови (в первые 3–4 дня болезни) или из тканей (посмертно) с помощью ПЦР (полимеразной цепной реакции) или культурального метода.
• Серологические методы: ИФА (иммуноферментный анализ) для выявления IgM (с 4–5-го дня болезни) и IgG (с 10–14-го дня). При первичном инфицировании IgM сохраняются до 6 месяцев.

Дифференциальная диагностика

Жёлтую лихорадку необходимо отличать от других заболеваний, протекающих с лихорадкой и желтухой: малярии, вирусного гепатита (особенно гепатита E), лептоспироза, лихорадки денге, лихорадки Эбола, сепсиса, отравления гепатотоксическими ядами.

Лечение

Специфического противовирусного лечения жёлтой лихорадки не существует. Терапия направлена на поддержание жизненно важных функций организма и купирование симптомов.

• Госпитализация в инфекционное отделение с соблюдением строгого противоэпидемического режима (защита от комаров, изоляция).
• Патогенетическая терапия: внутривенное введение кристаллоидных и коллоидных растворов для коррекции дегидратации и гемоконцентрации; переливание свежезамороженной плазмы, тромбоцитарной массы при выраженном геморрагическом синдроме; гемодиализ при острой почечной недостаточности.
• Симптоматическая терапия: жаропонижающие (парацетамол; аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты противопоказаны из-за риска усиления кровоточивости); противорвотные; при судорогах — противосудорожные.
• Интенсивная терапия в отделении реанимации при развитии полиорганной недостаточности.

Профилактика

Вакцинация

Основной метод профилактики — вакцинация живой аттенуированной вакциной (штамм 17D). Вакцина обеспечивает защиту у 95 % привитых в течение 30 дней и сохраняет иммунитет не менее 10 лет, а по современным данным — пожизненно. В соответствии с Международными медико-санитарными правилами (2005 г.) вакцинация против жёлтой лихорадки является обязательной для лиц, въезжающих в эндемичные страны или выезжающих из них. Международное свидетельство о вакцинации действительно с 10-го дня после прививки и в течение всей жизни.

Противопоказания к вакцинации: возраст до 9 месяцев (до 6 месяцев — абсолютное), беременность, тяжёлая аллергия на яичный белок, иммунодефицитные состояния (включая ВИЧ-инфекцию с CD4+ <200 клеток/мкл), злокачественные новообразования, приём иммуносупрессоров.

Неспецифическая профилактика

• Защита от укусов комаров: использование репеллентов, москитных сеток, противомоскитных пологов, одежды с длинными рукавами.
• Борьба с переносчиками: уничтожение мест выплода комаров (стоячие водоёмы, ёмкости с водой), инсектицидные обработки помещений и территорий.
• Санитарно-просветительная работа среди населения и туристов.

История

Первые эпидемии жёлтой лихорадки описаны в XVII веке в странах Карибского бассейна и Центральной Америки. В 1793 году эпидемия в Филадельфии (США) унесла жизни около 5 000 человек. В 1881 году кубинский врач Карлос Финлей выдвинул гипотезу о передаче болезни через комаров. В 1900 году комиссия под руководством Уолтера Рида (США) экспериментально подтвердила эту теорию, что позволило разработать меры борьбы с переносчиками. В 1937 году американский вирусолог Макс Тейлер создал эффективную вакцину (штамм 17D), за что в 1951 году был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.

В XX веке крупные эпидемии происходили в Африке (например, в Эфиопии в 1960–1962 гг. — около 30 000 случаев) и Южной Америке. В XXI веке, несмотря на наличие вакцины, вспышки продолжаются: в 2016–2017 годах в Анголе и Демократической Республике Конго зарегистрировано более 4 000 случаев, в 2017–2018 годах — эпидемия в Бразилии. В 2023 году ВОЗ сообщила о вспышках в нескольких странах Африки (Гана, Камерун, Чад).

Значение и современное состояние

Жёлтая лихорадка остаётся серьёзной проблемой общественного здравоохранения в тропических регионах. ВОЗ включила её в перечень болезней, подлежащих международному эпиднадзору. В 2016 году в ответ на крупную вспышку в Анголе ВОЗ инициировала стратегию «Eliminate Yellow Fever Epidemics (EYE)» — глобальный план по ликвидации эпидемий жёлтой лихорадки к 2026 году. Стратегия предусматривает массовую вакцинацию, укрепление систем эпиднадзора и готовности к вспышкам.

В России жёлтая лихорадка входит в перечень инфекционных заболеваний, представляющих опасность для окружающих. Вакцинация обязательна для лиц, выезжающих в эндемичные страны, и проводится в сертифицированных центрах вакцинации. Случаи завоза инфекции в Россию единичны и не приводили к распространению заболевания благодаря отсутствию подходящих переносчиков в умеренном климате.

Источники

1. Всемирная организация здравоохранения. Жёлтая лихорадка. Информационный бюллетень. 2023.
2. Санитарные правила СП 3.1.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.1.2.