Adenoviridae

Adenoviridae (аденовирусы) — это семейство ДНК-содержащих вирусов, поражающих позвоночных животных, включая человека. Аденовирусы являются одними из наиболее распространённых возбудителей острых респираторных инфекций, конъюнктивитов и гастроэнтеритов, особенно у детей. Семейство включает более 100 серотипов, из которых около 50 способны инфицировать человека.

История открытия

Аденовирусы были впервые выделены в 1953 году группой американских исследователей под руководством Уоллеса Роу. Учёные изучали ткани миндалин и аденоидов, удалённые у детей, и обнаружили ранее неизвестный вирус, который вызывал дегенерацию клеток в культуре. В 1954 году вирус был официально описан, а в 1956 году Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) присвоил ему название «аденовирус» — от греческого aden (железа), поскольку вирус впервые был изолирован из лимфоидной ткани глотки.

В 1960-х годах были открыты онкогенные свойства некоторых аденовирусов у лабораторных животных, что стимулировало исследования их генетики и механизмов репликации. К концу XX века аденовирусы стали важным инструментом в генной терапии и вакцинологии.

Классификация

Семейство Adenoviridae делится на пять родов, различающихся по кругу хозяев и генетическим характеристикам:

• Mastadenovirus — поражает млекопитающих, включая человека. Включает более 50 серотипов человека (HAdV-1 — HAdV-52 и далее).
• Aviadenovirus — поражает птиц (кур, уток, индеек).
• Atadenovirus — поражает рептилий, птиц и некоторых млекопитающих.
• Siadenovirus — поражает амфибий и птиц.
• Ichtadenovirus — поражает рыб.

Аденовирусы человека делятся на 7 подгрупп (A–G) на основе гемагглютинации, онкогенности и генетического родства. Например, подгруппа C включает серотипы 1, 2, 5 и 6, которые часто вызывают респираторные инфекции у детей.

Строение и геном

Аденовирусы имеют икосаэдрический капсид диаметром около 70–90 нм, лишённый внешней липидной оболочки. Капсид состоит из 252 капсомеров: 240 гексонов (формируют грани) и 12 пентонов (расположены на вершинах). От каждого пентона отходят фибриллы с глобулярными головками, которые отвечают за прикрепление вируса к клеточным рецепторам.

Геном аденовирусов представлен линейной двуцепочечной ДНК длиной от 26 до 45 тысяч пар оснований. ДНК содержит инвертированные концевые повторы (ITR) и ковалентно связанный с 5'-концом терминальный белок, необходимый для репликации. Геном кодирует более 30 белков, включая структурные (гексон, пентон, фибрилла, ядерные белки) и неструктурные (ДНК-полимераза, протеаза, белки, подавляющие апоптоз и иммунный ответ).

Жизненный цикл

Репликация аденовирусов происходит в ядре клетки-хозяина. Цикл включает следующие этапы:

1. Прикрепление и проникновение. Фибриллы связываются с рецептором CAR (Coxsackie and Adenovirus Receptor) на поверхности клетки, после чего пентон взаимодействует с интегринами, стимулируя эндоцитоз.
2. Раздевание. Внутри эндосомы капсид разрушается, и вирусная ДНК с терминальным белком проникает в ядро через ядерные поры.
3. Транскрипция и репликация. Геном транскрибируется клеточной РНК-полимеразой II. Ранние гены (E1–E4) активируют синтез вирусной ДНК и подавляют защитные механизмы клетки. Поздние гены (L1–L5) кодируют структурные белки. Репликация ДНК инициируется терминальным белком и происходит по механизму «вытеснения цепи».
4. Сборка и выход. Капсиды собираются в ядре, упаковывая вирусную ДНК. Зрелые вирионы высвобождаются при лизис клетки, что вызывает гибель заражённой клетки.

Патогенез и заболевания

Аденовирусы человека вызывают широкий спектр заболеваний, преимущественно у детей и лиц с ослабленным иммунитетом. Основные клинические формы:

• Респираторные инфекции. Наиболее частые проявления: фарингит, тонзиллит, ларинготрахеит, бронхит. Серотипы 1–7, 14 и 21 ответственны за эпидемии ОРВИ в детских коллективах и военных гарнизонах.
• Конъюнктивиты. Аденовирусный кератоконъюнктивит (серотипы 8, 19, 37) — высококонтагиозное заболевание, передающееся через загрязнённые руки и предметы. Фарингоконъюнктивальная лихорадка (серотипы 3, 7) сочетает симптомы респираторной инфекции и конъюнктивита.
• Гастроэнтериты. Серотипы 40 и 41 (подгруппа F) вызывают диарею у детей, особенно в возрасте до 2 лет.
• Геморрагический цистит. Серотипы 11 и 21 могут вызывать воспаление мочевого пузыря с кровью в моче.
• Генерализованные инфекции. У пациентов с иммунодефицитом (после трансплантации органов, при ВИЧ-инфекции) аденовирусы могут поражать печень, почки, лёгкие, головной мозг, вызывая гепатит, пневмонию, энцефалит.

Аденовирусы способны вызывать латентную инфекцию в лимфоидной ткани (миндалины, аденоиды), где они персистируют годами, периодически активируясь при иммуносупрессии.

Иммунитет и эпидемиология

После перенесённой инфекции формируется пожизненный серотип-специфический иммунитет, обусловленный нейтрализующими антителами к гексону и фибриллам. Однако из-за множества серотипов человек может многократно болеть аденовирусными инфекциями в течение жизни.

Аденовирусы распространены повсеместно. Передача происходит воздушно-капельным, контактно-бытовым и фекально-оральным путями. Вспышки респираторных инфекций часто регистрируются в закрытых коллективах (армия, школы, интернаты). Гастроэнтериты, вызванные серотипами 40 и 41, встречаются в детских садах и больницах.

Диагностика

Лабораторная диагностика аденовирусных инфекций включает:

• Вирусологический метод — выделение вируса в культуре клеток (HEp-2, HeLa) с последующей идентификацией по цитопатическому эффекту.
• ПЦР — высокочувствительный метод, позволяющий обнаружить ДНК аденовируса в мазках из носоглотки, конъюнктивы, фекалиях, моче.
• Иммуноферментный анализ (ИФА) — выявление антигенов аденовируса (гексона) в клинических образцах.
• Серологические тесты — определение IgM и IgG к аденовирусам (менее информативны для острой диагностики из-за перекрёстных реакций).

Лечение и профилактика

Специфического противовирусного лечения аденовирусных инфекций не существует. Терапия симптоматическая: жаропонижающие, противовоспалительные средства, при конъюнктивитах — местные антисептики и противовирусные капли (например, офтальмоферон). При тяжёлых генерализованных формах у иммунокомпрометированных пациентов применяют цидофовир, рибавирин или ганцикловир, однако их эффективность ограничена.

Профилактика включает:

• Вакцинация. В США и некоторых других странах применяется живая пероральная вакцина против серотипов 4 и 7 для военнослужащих. Вакцинация гражданского населения не проводится из-за низкой заболеваемости и риска осложнений.
• Неспецифические меры. Соблюдение гигиены рук, изоляция больных, дезинфекция поверхностей.

Аденовирусы в биотехнологии

Благодаря способности эффективно инфицировать широкий спектр клеток и встраивать чужеродную ДНК, аденовирусы стали важным инструментом в генной инженерии. На их основе созданы векторы для:

• Генной терапии. Аденовирусные векторы (обычно с делецией гена E1) используются для доставки терапевтических генов при лечении наследственных заболеваний (например, муковисцидоза), онкологических заболеваний (онколитические аденовирусы) и сердечно-сосудистых патологий.
• Вакцинологии. Аденовирусные векторы применяются в разработке вакцин против COVID-19 (например, вакцина «Спутник V» использует аденовирус человека 26-го серотипа и аденовирус 5-го серотипа), Эболы, ВИЧ и других инфекций.
• Онколитической терапии. Модифицированные аденовирусы, способные избирательно размножаться в опухолевых клетках и разрушать их, проходят клинические испытания для лечения рака простаты, лёгких, печени.

Интересные факты

• Аденовирусы являются одними из самых устойчивых вирусов во внешней среде: они сохраняют инфекционность при комнатной температуре в течение нескольких недель, устойчивы к спиртам, эфиру и хлороформу, но инактивируются при нагревании до 56 °C в течение 30 минут.
• Некоторые аденовирусы (серотипы 12, 18, 31) вызывают злокачественные опухоли у новорождённых хомяков, однако у человека онкогенный потенциал аденовирусов не подтверждён.
• Аденовирусные векторы вызывают сильный иммунный ответ, что ограничивает их повторное применение в генной терапии. Для преодоления этого разрабатываются векторы на основе редких серотипов или обезьяньих аденовирусов.

Источники

• Роу У. и др. (1953). Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine.
• Медицинская вирусология: учебник / под ред. Д. К. Львова. — М.: Медицинское информационное агентство, 2012.
• Филдс Б. и др. (2013). Fields Virology. 6th edition. Lippincott Williams & Wilkins.
• Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV). Taxonomy of Adenoviridae. 2022.
• Колесникова Е. А. и др. (2020). Аденовирусные векторы в генной терапии и вакцинологии. Молекулярная биология, 54(4): 567–582.