Адуканумаб¶

Адуканумаб — это лекарственный препарат, представляющий собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное на связывание и выведение бета-амилоида из головного мозга. Разработан компанией Biogen (США) для лечения болезни Альцгеймера на ранних стадиях. Адуканумаб является первым в мире препаратом, одобренным для патогенетической терапии данного заболевания, воздействующим непосредственно на предполагаемую причину нейродегенерации, а не только на симптомы.

¶История разработки

Разработка адуканумаба началась в 2007 году в рамках сотрудничества компании Biogen и швейцарского подразделения компании Neurimmune. Исследователи выделили антитела из крови пожилых людей, не имевших когнитивных нарушений, и отобрали те из них, которые связывались с бета-амилоидом, но не с его нерастворимыми агрегатами (фибриллами). В 2012 году начались клинические испытания фазы 1b (PRIME), показавшие снижение уровня амилоида в мозге по данным ПЭТ-сканирования.

В 2019 году компания Biogen объявила о прекращении двух крупных исследований фазы 3 (ENGAGE и EMERGE) из-за отсутствия ожидаемой эффективности по предварительному анализу. Однако позднее, после пересмотра данных, Biogen заявила, что в подгруппе пациентов, получавших высокую дозу препарата, наблюдалось замедление когнитивного снижения. На основании этого в 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило адуканумаб по ускоренной процедуре (на основе суррогатного маркера — снижения уровня амилоида). Решение вызвало широкую дискуссию в медицинском сообществе, поскольку многие эксперты сочли доказательства эффективности недостаточными.

В 2022 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) отказало в регистрации адуканумаба, сославшись на несоответствие соотношения пользы и риска. В 2023 году FDA перевело одобрение на стандартное, подтвердив клиническую пользу, но с ограничением по показаниям (только для пациентов с легкими когнитивными нарушениями или ранней стадией деменции). В России препарат не зарегистрирован и не применяется.

¶Механизм действия

Адуканумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1, которое специфически связывается с агрегированными формами бета-амилоида, в первую очередь с олигомерами и нерастворимыми фибриллами, но не с мономерами. Считается, что именно олигомеры бета-амилоида являются наиболее токсичными для нейронов, вызывая синаптическую дисфункцию и запуская каскад нейродегенеративных процессов.

После связывания с мишенью адуканумаб активирует иммунные клетки мозга (микроглию) через Fc-рецепторы, что приводит к фагоцитозу и удалению амилоидных бляшек. Визуально это проявляется в снижении накопления амилоида, регистрируемого при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием амилоидных трейсеров.

¶Клинические исследования

¶Фаза 1b (PRIME)

Исследование 2012–2015 годов включало 196 пациентов с ранней болезнью Альцгеймера. Пациенты получали внутривенные инфузии адуканумаба в различных дозах (1, 3, 6, 10 мг/кг) или плацебо. Через 1 год в группах высоких доз (10 мг/кг) наблюдалось статистически значимое снижение уровня амилоида в мозге. Когнитивные тесты (CDR-SB) показали тенденцию к замедлению ухудшения, но не достигли статистической значимости.

¶Фаза 3 (ENGAGE и EMERGE)

Два параллельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, начатые в 2015 году. В них приняли участие около 3 500 пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера (подтвержденной амилоидной патологией). Пациенты получали адуканумаб в дозе 10 мг/кг или плацебо каждые 4 недели в течение 18 месяцев.

В марте 2019 года Biogen объявила о прекращении обоих исследований на основании промежуточного анализа, показавшего отсутствие эффективности. Однако после полного анализа данных, представленного в октябре 2019 года, компания заявила, что в исследовании EMERGE у пациентов, получавших высокую дозу, наблюдалось замедление снижения по шкале CDR-SB на 23% (p=0,01) по сравнению с плацебо. В исследовании ENGAGE эффект не подтвердился. Критики отмечали, что положительный результат был получен только в одном из двух исследований и при постфактумном анализе, что повышает риск ложноположительного вывода.

¶Постмаркетинговое исследование (ICARE)

После одобрения FDA в 2021 году Biogen начала обязательное постмаркетинговое исследование ICARE, в котором участвуют более 2 000 пациентов. Предварительные данные (2023–2024 годы) подтверждают снижение амилоида, но окончательные результаты по когнитивным исходам ожидаются к 2027 году.

¶Показания и противопоказания

¶Показания

В США адуканумаб одобрен для лечения болезни Альцгеймера у пациентов с легкими когнитивными нарушениями или деменцией на ранней стадии, у которых подтверждено наличие амилоидной патологии (по данным ПЭТ или анализа спинномозговой жидкости). Препарат не показан на поздних стадиях заболевания.

¶Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Наличие амилоид-связанных аномалий визуализации (ARIA) с кровоизлиянием или гемосидерином в анамнезе.
• Применение антикоагулянтов (варфарин, прямые пероральные антикоагулянты) — относительное противопоказание из-за повышенного риска внутримозговых кровоизлияний.

¶Побочные эффекты

Наиболее частым и клинически значимым побочным эффектом адуканумаба является амилоид-связанная аномалия визуализации (ARIA). Это группа изменений на МРТ головного мозга, связанных с отеком или кровоизлияниями в мозговой ткани. ARIA подразделяется на два типа:

• ARIA-E (отек): проявляется как гиперинтенсивность на FLAIR-МРТ, часто бессимптомно, но может сопровождаться головной болью, спутанностью сознания, тошнотой.
• ARIA-H (геморрагический): включает микрокровоизлияния и поверхностный гемосидероз.

В клинических исследованиях ARIA-E наблюдалась у 35–40% пациентов, получавших высокую дозу адуканумаба, причем в 2–3% случаев — с тяжелыми симптомами. ARIA-H встречалась у 15–20% пациентов. Большинство случаев ARIA разрешались самостоятельно в течение нескольких месяцев, но требовали временной отмены препарата и мониторинга МРТ.

Другие побочные эффекты включают:

• Реакции, связанные с инфузией (головная боль, тошнота, лихорадка) — до 10% пациентов.
• Головокружение, утомляемость.
• Повышение риска падений (возможно, из-за когнитивных нарушений, а не прямого действия препарата).

¶Применение и дозировка

Адуканумаб вводится внутривенно капельно в течение 1 часа. Дозировка титруется: начальная доза — 1 мг/кг, затем 3 мг/кг, 6 мг/кг, и целевая доза — 10 мг/кг каждые 4 недели. Перед началом лечения и периодически (каждые 6–12 месяцев) проводится МРТ головного мозга для выявления ARIA. При обнаружении ARIA-E или ARIA-H дозу корректируют или временно отменяют препарат.

¶Критика и споры

Одобрение адуканумаба FDA в 2021 году вызвало острую полемику. Три члена консультативного комитета FDA подали в отставку в знак протеста, аргументируя это тем, что доказательства эффективности основаны на постфактумном анализе одного из двух исследований, а клиническая польза минимальна. Критики также указывали на высокую стоимость лечения (около 56 000 долларов США в год на момент запуска) и значительные риски побочных эффектов.

В 2023 году после пересмотра FDA подтвердило клиническую пользу, но сузило показания, обязав проводить амилоидное ПЭТ-сканирование перед началом терапии. В то же время EMA, Европейское агентство по лекарственным средствам, в 2022 году отказало в регистрации, указав, что снижение амилоида не является доказанным суррогатным маркером клинического улучшения, а риск ARIA перевешивает возможную пользу.

В России адуканумаб не проходил регистрацию, и его применение невозможно. Вопрос о целесообразности использования препарата остается предметом дискуссий в мировом медицинском сообществе.

¶Интересные факты

• Адуканумаб стал первым препаратом, одобренным FDA для лечения болезни Альцгеймера с 2003 года (после мемантина).
• Стоимость годового курса лечения при запуске составляла 56 000 долларов, но в 2023 году Biogen снизила цену до 28 000 долларов после конкуренции с другим препаратом — леканемабом (разработка Eisai и Biogen).
• В 2024 году компания Biogen объявила о прекращении маркетинга адуканумаба в Европе после отказа EMA, сосредоточившись на рынке США.

¶Источники

• FDA. Prescribing Information for Aducanumab (Aduhelm). 2023.
• Biogen. Clinical Study Reports for ENGAGE and EMERGE. 2021.
• Schneider L. Aducanumab: A Critical Appraisal. New England Journal of Medicine, 2021.
• European Medicines Agency. Refusal of the Marketing Authorisation for Aduhelm. 2022.
• Cummings J. et al. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations. Alzheimer's & Dementia, 2022.