Агрегация тромбоцитов: механизм и регуляция¶

Агрегация тромбоцитов — процесс соединения (слипания) тромбоцитов между собой с образованием тромбоцитарного агрегата, являющийся ключевым этапом первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза. Агрегация запускается при повреждении сосудистой стенки, обеспечивает временную остановку кровотечения и создаёт основу для последующего формирования фибринового тромба. Нарушения агрегации лежат в основе ряда геморрагических диатезов и тромбофилий, а её регуляция — мишень для антитромбоцитарных препаратов.

¶Механизм агрегации

Процесс агрегации протекает в несколько стадий и требует активации тромбоцитов. В состоянии покоя тромбоциты циркулируют в крови в виде дискоцитов и не взаимодействуют друг с другом и с эндотелием. При повреждении сосуда обнажается субэндотелиальный матрикс, содержащий коллаген и фактор фон Виллебранда.

¶Адгезия и активация

Первичным событием является адгезия тромбоцитов к месту повреждения. Связывание гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (GP Ib-IX-V) с фактором фон Виллебранда, а также рецепторов GP VI и α2β1 с коллагеном, запускает внутриклеточные сигнальные каскады. Это приводит к активации интегрина αIIbβ3 (GP IIb/IIIa) — главного рецептора агрегации, изменению формы клетки (образование псевдоподий) и секреции содержимого гранул.

¶Роль фибриногена

Ключевым молекулярным механизмом агрегации является связывание фибриногена с активированным интегрином αIIbβ3. Молекула фибриногена является димером и может связываться одновременно с двумя тромбоцитами, образуя «мостик» между соседними клетками. Этот процесс обратим на ранних стадиях, но по мере накопления агрегата становится необратимым.

¶Секреция гранул

Активированные тромбоциты выделяют содержимое плотных и α-гранул: АДФ, серотонин, кальций, тромбоксан А2, факторы роста. АДФ и тромбоксан А2 действуют аутокринно и паракринно, усиливая активацию соседних тромбоцитов и рекрутируя новые клетки в растущий агрегат. Этот процесс называется вторичной (индуцированной) агрегацией и обеспечивает быстрый рост тромба.

¶Регуляция агрегации

Агрегация тромбоцитов находится под контролем сложной системы стимулирующих и ингибирующих факторов, поддерживающих баланс между гемостазом и тромбозом.

¶Агонисты (стимуляторы)

Основными физиологическими агонистами агрегации являются:

• Коллаген — сильный активатор, действующий через рецепторы GP VI и α2β1.
• Тромбин — мощнейший агонист, активирует тромбоциты через рецепторы PAR-1 и PAR-4, одновременно превращая фибриноген в фибрин.
• АДФ — секретируемый из плотных гранул, действует через рецепторы P2Y1 и P2Y12.
• Тромбоксан А2 — синтезируется из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), действует через рецептор TP.
• Адреналин — потенцирует действие других агонистов.

¶Ингибиторы

Эндотелий неповреждённых сосудов выделяет вещества, подавляющие агрегацию:

• Простациклин (PGI2) — синтезируется эндотелием, активирует аденилатциклазу, повышая уровень цАМФ в тромбоцитах.
• Оксид азота (NO) — стимулирует гуанилатциклазу, повышая уровень цГМФ.
• Эктонуклеотидазы (CD39) — расщепляют АДФ, ограничивая активацию.

Повышение внутриклеточных цАМФ и цГМФ ингибирует мобилизацию кальция, снижает активность αIIbβ3 и секрецию гранул, что ограничивает рост тромба. Кроме того, существует физиологический отрицательный конец регуляции: тромбомодулин и активированный протеин C ограничивают генерацию тромбина.

¶Методы оценки

Для оценки агрегации тромбоцитов используется несколько лабораторных методов:

• Световая агрегометрия по Борну — «золотой стандарт», основан на регистрации изменения светопропускания плазмы, богатой тромбоцитами, после добавления агониста (АДФ, коллаген, адреналин, арахидоновая кислота).
• Импедансная агрегометрия — измерение изменения электрического сопротивления в цельной крови.
• Проточная цитометрия — оценка экспрессии активационных маркеров (P-селектин) и связывания фибриногена.

¶Клиническое значение

Нарушения агрегации тромбоцитов проявляются геморрагическим синдромом (тромбастения Гланцмана — дефект αIIbβ3, болезнь фон Виллебранда, приём антиагрегантов) или тромботическими осложнениями (артериальные тромбозы при атеросклерозе). Ингибирование агрегации — основа профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Основные классы антиагрегантов: ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота), блокаторы P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор), антагонисты GP IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид).

Источники

• Гемостаз и реология крови: учебное пособие / под ред. А. П. Момота. — Барнаул, 2014.
• Зотова И. В., Затейщиков Д. А. Агрегация тромбоцитов: методы оценки и клиническое значение // Кардиология. — 2010.
• Папаян Л. П., Князева Е. С. Клиническая интерпретация лабораторных исследований системы гемостаза. — СПб., 2011.