Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота (также известная как ацетилсалицилат, АСК) — это органическое соединение, производное салициловой кислоты, обладающее анальгетическим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным действием. В медицине и быту широко известна под торговым наименованием «аспирин». Относится к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и салицилатов. Является одним из наиболее распространённых и изученных лекарственных средств в мире.

История

Древние истоки

Использование коры ивы (лат. Salix) для облегчения боли и снижения температуры было известно ещё в Древнем Египте, Греции и Риме. Гиппократ в V веке до н. э. рекомендовал жевать кору ивы для уменьшения лихорадки и боли. В XVIII веке английский священник Эдвард Стоун провёл первые научные наблюдения, описав в 1763 году эффективность коры ивы при лечении малярийной лихорадки.

Выделение салициловой кислоты

В 1828 году немецкий фармаколог Иоганн Андреас Бухнер выделил из коры ивы горькое вещество — салицин (гликозид). В 1838 году итальянский химик Рафаэль Пириа путём гидролиза салицина получил салициловую кислоту. Однако салициловая кислота вызывала сильное раздражение слизистой оболочки желудка, что ограничивало её применение.

Синтез ацетилсалициловой кислоты

В 1853 году французский химик Шарль Фредерик Жерар впервые синтезировал ацетилсалициловую кислоту, ацетилируя салициловую кислоту. Однако его работа не получила практического применения. В 1897 году химик Феликс Хоффман, работавший в немецкой компании Bayer, разработал стабильный и чистый метод синтеза АСК, стремясь создать менее раздражающий для желудка препарат. 6 марта 1899 года Bayer зарегистрировал торговую марку «Аспирин» (от «ацетил» и названия растения таволги — Spiraea ulmaria). Препарат быстро стал популярным анальгетиком и жаропонижающим.

Современный период

В XX веке аспирин стал одним из самых продаваемых лекарств. В 1971 году британский фармаколог Джон Вейн открыл механизм действия АСК — ингибирование ферментов циклооксигеназ (ЦОГ), что объяснило его противовоспалительные и антиагрегантные свойства. За это открытие Вейн получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1982 году. В последующие десятилетия были выявлены дополнительные эффекты аспирина, включая его роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака.

Химические свойства и синтез

Химическая структура

Ацетилсалициловая кислота (C₉H₈O₄) представляет собой белое кристаллическое вещество со слабым кислым вкусом. Её молекула состоит из бензольного кольца, к которому присоединены карбоксильная группа (-COOH) и ацетильная группа (-COCH₃). Полное химическое название: 2-ацетоксибензойная кислота.

Синтез

Промышленный синтез АСК осуществляется реакцией этерификации салициловой кислоты уксусным ангидридом в присутствии катализатора (например, серной кислоты или фосфорной кислоты). Реакция протекает при температуре 70–80 °C:

C₆H₄(OH)COOH + (CH₃CO)₂O → C₆H₄(OCOCH₃)COOH + CH₃COOH

Полученный продукт очищают перекристаллизацией. Выход реакции составляет 80–90%.

Физические свойства

• Молярная масса: 180,16 г/моль
• Температура плавления: 135–136 °C
• Растворимость: плохо растворима в холодной воде, лучше — в горячей, хорошо — в этаноле, диэтиловом эфире.
• Кислотность (pKa): около 3,5.

Фармакология

Механизм действия

Основной механизм действия АСК — необратимое ингибирование ферментов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Эти ферменты катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландины, тромбоксаны и простациклины. Ацетилируя (присоединяя ацетильную группу) к сериновому остатку активного центра ЦОГ, АСК блокирует синтез простагландинов — медиаторов воспаления, боли и лихорадки.

В низких дозах (75–100 мг/сут) АСК преимущественно ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах, подавляя синтез тромбоксана А₂ — мощного стимулятора агрегации тромбоцитов. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцита (7–10 дней), так как тромбоциты лишены ядра и не могут синтезировать новые ферменты. В высоких дозах (300–500 мг и выше) АСК ингибирует и ЦОГ-2, обеспечивая противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Фармакокинетика

После приёма внутрь АСК быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в тонком кишечнике. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. В печени АСК частично гидролизуется до салициловой кислоты, которая также обладает фармакологической активностью. Период полувыведения АСК составляет около 15–20 минут, салициловой кислоты — 2–4 часа. Выводится почками в виде метаболитов.

Медицинское применение

Основные показания

• Жаропонижающее средство: при лихорадке различного генеза (инфекции, воспаления).
• Анальгетик: при головной, зубной, мышечной, суставной боли, невралгиях.
• Противовоспалительное средство: при ревматоидном артрите, остеоартрозе, перикардите.
• Антиагрегантное средство: для профилактики тромбозов, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, при нестабильной стенокардии, после операций на сосудах (аортокоронарное шунтирование, стентирование).

Особые указания

• Дозировка: для взрослых — 300–1000 мг на приём, не более 3–4 г в сутки. Для антиагрегантной терапии — 75–100 мг 1 раз в сутки.
• Детский возраст: применение АСК у детей до 15 лет при вирусных инфекциях (грипп, ветряная оспа) противопоказано из-за риска развития синдрома Рея — редкого, но тяжёлого поражения печени и головного мозга.
• Беременность: в I и III триместрах применение противопоказано (риск тератогенного эффекта, преждевременного закрытия артериального протока у плода, кровотечений). Во II триместре возможно по строгим показаниям.
• Грудное вскармливание: выделяется с молоком, применение не рекомендуется.

Побочные эффекты

• Желудочно-кишечные: диспепсия, тошнота, изжога, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения (особенно при длительном приёме высоких доз).
• Аллергические реакции: крапивница, отёк Квинке, бронхоспазм (аспириновая астма).
• Гематологические: удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения.
• Передозировка: тошнота, рвота, шум в ушах (тиннитус), головокружение, нарушение зрения, гипервентиляция, метаболический ацидоз, кома. При тяжёлой передозировке — летальный исход.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к АСК и другим НПВП.
• Активное желудочно-кишечное кровотечение или язвенная болезнь в стадии обострения.
• Гемофилия, тромбоцитопения, другие нарушения свёртываемости крови.
• Тяжёлая почечная или печёночная недостаточность.
• Беременность (I и III триместры), период лактации (относительное).
• Детский возраст до 15 лет при вирусных инфекциях.

Применение в кардиологии и онкологии

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Многочисленные клинические исследования (например, ISIS-2, 1988) показали, что низкие дозы АСК (75–100 мг/сут) снижают риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким риском (атеросклероз, сахарный диабет, артериальная гипертензия). АСК является основой антитромбоцитарной терапии при вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий. В первичной профилактике (у здоровых лиц) применение АСК ограничено из-за риска кровотечений и должно оцениваться индивидуально.

Профилактика колоректального рака

Эпидемиологические исследования и мета-анализы показали, что длительный приём АСК (в низких дозах) связан со снижением риска развития аденоматозных полипов и колоректального рака. Механизм связывают с ингибированием ЦОГ-2 и подавлением воспалительных процессов в слизистой оболочке кишечника. В 2022 году Целевая группа профилактических служб США (USPSTF) рекомендовала рассмотреть применение АСК для профилактики колоректального рака у взрослых 50–59 лет с 10-летним риском сердечно-сосудистых заболеваний ≥10%.

Ветеринария

АСК применяется в ветеринарной практике для лечения собак и кошек при воспалительных заболеваниях, лихорадке и боли. Дозировки значительно ниже, чем для человека (10–20 мг/кг 1–2 раза в сутки для собак). У кошек метаболизм АСК замедлен, что требует осторожности. Применение у лошадей и крупного рогатого скота ограничено.

Интересные факты

• Аспирин входит в список Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) как один из важнейших лекарственных препаратов.
• Ежегодно в мире потребляется более 100 миллиардов таблеток аспирина.
• В 1971 году открытие механизма действия АСК привело к созданию нового класса лекарств — селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).
• АСК используется в качестве антикоагулянта в лабораторных анализах крови (пробирки с цитратом натрия и АСК).
• В некоторых странах аспирин применяется в растениеводстве для стимуляции роста и защиты растений от болезней.

Источники

• Вейн, Дж. (1971). «Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs». Nature.
• ISIS (террористическая организация, запрещена в РФ)-2 Collaborative Group. (1988). «Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction». The Lancet.
• USPSTF. (2022). «Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Preventive Medication».
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (14th edition). McGraw-Hill, 2022.
• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (выпуск 27). Москва, 2022.