Серотонин

Серотонин — это биогенный моноамин, нейромедиатор центральной нервной системы, а также периферический гормон, выполняющий в организме человека и животных широкий спектр физиологических функций. Химически серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) относится к группе триптаминов и синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана. Наибольшая концентрация серотонина (около 90 % от общего количества в организме) содержится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, где он регулирует моторику и секрецию; остальная часть находится в тромбоцитах крови и в нейронах головного мозга. В центральной нервной системе серотонин участвует в регуляции настроения, цикла сна и бодрствования, аппетита, терморегуляции, болевой чувствительности и когнитивных функций.

История открытия и изучения

Первые научные описания вещества, позже идентифицированного как серотонин, относятся к середине XIX века. В 1868 году итальянский физиолог Витторио Эрспамер выделил из слизистой оболочки кишечника экстракт, вызывавший сокращение гладких мышц. Однако систематическое изучение началось в 1930-х годах.

В 1935 году итальянский исследователь Маурицио Асколи и его коллеги выделили из экстракта кишечника вещество, названное ими «энтерамин» (от греч. «энтерон» — кишка). Практически одновременно, в 1937 году, американские учёные Ирвин Пейдж и Морис Раппорт в ходе поиска сосудосуживающих факторов, выделяемых тромбоцитами, обнаружили в сыворотке крови соединение, которое они назвали «серотонин» (от лат. serum — сыворотка и греч. tonos — напряжение, тонус). В 1948 году Пейдж и Раппорт окончательно установили химическую структуру серотонина как 5-гидрокситриптамина.

В 1950-х годах нейробиолог Бетти Твенг и её коллеги впервые показали, что серотонин присутствует в головном мозге млекопитающих, что положило начало изучению его роли как нейромедиатора. В 1960-х годах были открыты серотониновые рецепторы, а в 1970-х — разработаны первые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ставшие основой современной фармакотерапии депрессии.

Биосинтез и метаболизм

Серотонин синтезируется из аминокислоты L-триптофана, которая поступает в организм с пищей и не может синтезироваться в организме человека. Биосинтез осуществляется в два этапа:

1. Гидроксилирование триптофана: под действием фермента триптофангидроксилазы (ТГФ) образуется 5-гидрокситриптофан (5-ГТФ). Этот этап является скорость-лимитирующим и зависит от доступности триптофана и активности фермента.
2. Декарбоксилирование: 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется ферментом декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (DOPA-декарбоксилаза) с образованием 5-гидрокситриптамина (серотонина).

Основные места синтеза:

• Энтерохромаффинные клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (около 90 %).
• Нейроны ядер шва (raphe nuclei) ствола головного мозга, аксоны которых проецируются в различные отделы ЦНС.
• Тромбоциты не синтезируют серотонин, но активно захватывают его из крови через специфические транспортеры (SERT) и накапливают в плотных гранулах.

Метаболизм серотонина происходит преимущественно в печени и лёгких под действием фермента моноаминоксидазы (МАО-А) с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), которая выводится с мочой. Концентрация 5-ГИУК в моче используется как диагностический маркер при некоторых нейроэндокринных опухолях (например, карциноиде).

Серотониновые рецепторы

Серотонин действует через обширное семейство рецепторов, которые подразделяются на 7 основных типов (5-HT1 — 5-HT7), многие из которых имеют подтипы. Все рецепторы, за исключением 5-HT3 (ионотропного), являются метаботропными (сопряжёнными с G-белками). Основные типы и их функции:

Физиологические функции

В центральной нервной системе

Серотонин является одним из ключевых нейромедиаторов, модулирующих активность многих нейронных сетей. Его основные функции в ЦНС:

• Регуляция настроения и эмоций: снижение уровня серотонина в определённых областях мозга (префронтальная кора, лимбическая система) связывают с развитием депрессивных состояний и тревожных расстройств. Препараты, повышающие синаптическую концентрацию серотонина (СИОЗС, ингибиторы МАО), являются основными антидепрессантами.
• Цикл сон — бодрствование: серотонин участвует в инициации и поддержании медленноволнового сна (фазы NREM). Его активность снижается во время быстрого сна (REM). Нейроны ядер шва наиболее активны во время бодрствования и минимально активны во время REM-сна.
• Аппетит и пищевое поведение: серотонин подавляет аппетит, особенно в отношении углеводной пищи. Повышение его уровня в гипоталамусе вызывает чувство насыщения.
• Болевая чувствительность: серотонин модулирует проведение болевых сигналов на уровне спинного мозга (антиноцицепция). Активация нисходящих серотонинергических путей из ядер шва подавляет передачу болевых импульсов.
• Терморегуляция: серотонин участвует в поддержании температуры тела, особенно в условиях гипотермии.
• Когнитивные функции: влияет на память, обучение и внимание, хотя механизмы остаются не до конца изученными.

На периферии

• Желудочно-кишечный тракт: серотонин, выделяемый энтерохромаффинными клетками, стимулирует перистальтику (через 5-HT4-рецепторы), усиливает секрецию и участвует в рвотном рефлексе (через 5-HT3-рецепторы). Около 90 % серотонина организма находится в кишечнике.
• Сердечно-сосудистая система: серотонин, высвобождаемый из тромбоцитов, вызывает вазоконстрикцию (сужение сосудов) и агрегацию тромбоцитов, что играет роль в гемостазе и тромбообразовании. В то же время через 5-HT7-рецепторы может вызывать вазодилатацию.
• Иммунная система: серотонин модулирует активность иммунных клеток (лимфоцитов, макрофагов) и участвует в воспалительных реакциях.

Роль в патологии

Нарушения серотониновой системы связаны с рядом заболеваний:

• Депрессия и тревожные расстройства: снижение серотонинергической передачи в лимбической системе является одной из ведущих гипотез патогенеза (серотониновая гипотеза депрессии). Однако современные данные указывают на более сложные механизмы, включающие нейропластичность и нейрогенез.
• Мигрень: во время приступа мигрени наблюдается снижение уровня серотонина в крови и его высвобождение из тромбоцитов. Агонисты 5-HT1B/1D-рецепторов (триптаны) эффективно купируют приступы, вызывая вазоконстрикцию.
• Синдром раздражённого кишечника (СРК): дисрегуляция серотониновой системы в кишечнике (изменение уровня серотонина и экспрессии рецепторов) связывается с нарушениями моторики и висцеральной гиперчувствительностью.
• Карциноидный синдром: опухоли из энтерохромаффинных клеток (карциноиды) секретируют избыточное количество серотонина, что приводит к диарее, приливам, бронхоспазму и поражению клапанов сердца.
• Серотониновый синдром: потенциально опасное для жизни состояние, возникающее при избыточном накоплении серотонина в синаптической щели (передозировка СИОЗС, комбинация с ингибиторами МАО). Симптомы: ажитация, гипертермия, тремор, клонические судороги, диарея, в тяжёлых случаях — кома и смерть.

Фармакология

Серотониновая система является мишенью для многих лекарственных препаратов:

• Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; флуоксетин, пароксетин, сертралин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН; венлафаксин, дулоксетин), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО; фенелзин, моклобемид).
• Антимигренозные средства: триптаны (суматриптан, ризатриптан) — агонисты 5-HT1B/1D-рецепторов.
• Противорвотные средства: антагонисты 5-HT3-рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) применяются для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии и после операций.
• Прокинетики: агонисты 5-HT4-рецепторов (тегасерод, прукалоприд) стимулируют моторику ЖКТ при запорах.
• Галлюциногены: ЛСД, псилоцибин, мескалин — частичные агонисты 5-HT2A-рецепторов, вызывающие изменения восприятия и сознания.

Серотонин и питание

Поскольку серотонин не может проникать через гематоэнцефалический барьер, его уровень в мозге зависит от доступности предшественника — триптофана. Триптофан содержится в белковой пище (мясо, рыба, яйца, молочные продукты, бобовые, орехи). Однако конкуренция с другими аминокислотами (лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин, тирозин) за транспортные системы через гематоэнцефалический барьер ограничивает его поступление. Углеводная пища стимулирует выделение инсулина, который способствует захвату конкурентных аминокислот мышцами, что увеличивает относительное содержание триптофана в крови и его транспорт в мозг. Таким образом, диета с высоким содержанием углеводов может косвенно повышать синтез серотонина в ЦНС.

Интересные факты

• Серотонин открыт дважды независимо: как энтерамин (в кишечнике) и как серотонин (в сыворотке крови).
• У некоторых беспозвоночных (например, у пиявок) серотонин выполняет функцию нейрогормона, регулирующего поведение при плавании.
• В 2020 году исследователи из Калифорнийского технологического института показали, что серотонин, вырабатываемый в кишечнике, может влиять на костеобразование через регуляцию активности остеобластов.
• Серотониновый синдром впервые был описан в 1955 году при применении ингибиторов МАО.

Источники

• Julius D. Molecular biology of serotonin receptors // Annual Review of Neuroscience. — 1991. — Vol. 14. — P. 335–360.
• Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annual Review of Medicine. — 2009. — Vol. 60. — P. 355–366.
• Gershon M. D. The enteric nervous system: a second brain // Hospital Practice. — 1999. — Vol. 34, № 7. — P. 31–42.
• Lesch K. P., Waider J. Serotonin in the modulation of neural plasticity and networks: implications for depression // Dialogues in Clinical Neuroscience. — 2012. — Vol. 14, № 4. — P. 395–405.
• Stahl S. M. Stahl’s Essential Psychopharmacology. — 4th ed. — Cambridge University Press, 2013.
• Rapport M. M., Green A. A., Page I. H. Serum vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation and characterization // Journal of Biological Chemistry. — 1948. — Vol. 176, № 3. — P. 1243–1251.