Апиксабан: инструкция по применению и механизм действия¶

Апиксабан — это лекарственное средство из группы прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), которое применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. Препарат является селективным ингибитором фактора свертывания крови Xa, выпускается в форме таблеток для приема внутрь и отпускается по рецепту врача.

Апиксабан был разработан фармацевтическими компаниями Bristol-Myers Squibb и Pfizer. Препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 2012 года, а в Европейском союзе — в мае 2011 года. В России апиксабан зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Торговое наименование оригинального препарата — «Эликвис»; также существуют многочисленные воспроизведенные препараты (дженерики) с международным непатентованным названием «апиксабан».

¶Механизм действия

Апиксабан относится к классу прямых ингибиторов фактора Xa. Фактор Xa — это ключевой фермент каскада свертывания крови, который катализирует превращение протромбина в тромбин. Блокируя активность фактора Xa, апиксабан снижает образование тромбина и, соответственно, предотвращает формирование фибринового сгустка.

В отличие от непрямых антикоагулянтов (например, варфарина), апиксабан действует непосредственно на фермент, не требуя участия антитромбина III. Препарат ингибирует как свободный фактор Xa, так и фактор Xa, связанный в составе протромбиназного комплекса, что обеспечивает его высокую эффективность. Апиксабан не влияет на активность тромбоцитов и не требует регулярного мониторинга показателей свертываемости, в отличие от антагонистов витамина К.

¶Фармакокинетика

После приема внутрь апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность препарата составляет около 50 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 часа после приема. Прием пищи не оказывает значимого влияния на всасывание, однако употребление препарата вместе с едой может незначительно снижать скорость абсорбции.

Период полувыведения апиксабана составляет приблизительно 12 часов, что позволяет принимать его два раза в сутки. Метаболизм препарата происходит преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, а также независимо от цитохрома P450. Выведение осуществляется через почки (около 27 %) и через кишечник. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы.

¶Показания к применению

Апиксабан назначается в следующих клинических ситуациях:

• профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА);
• профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

В отличие от варфарина, апиксабан не требует подбора дозы под контролем МНО (международного нормализованного отношения), что делает его более удобным для длительной терапии.

¶Противопоказания

Препарат не применяется при наличии следующих состояний:

• клинически значимое активное кровотечение;
• заболевания печени с коагулопатией и риском кровотечения;
• поражения и состояния, являющиеся значимым фактором риска большого кровотечения (в том числе недавно перенесенные операции на головном мозге или спинномозговая пункция);
• одновременный прием других антикоагулянтов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность и период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью апиксабан назначают пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, нарушением функции печени, а также лицам пожилого возраста и пациентам с массой тела менее 60 кг.

¶Способ применения и дозировка

Апиксабан принимают внутрь два раза в сутки, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Стандартная доза для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий составляет 5 мг два раза в сутки. Для пациентов, соответствующих определенным критериям (возраст старше 80 лет, масса тела не более 60 кг, уровень креатинина в сыворотке крови не менее 133 мкмоль/л), рекомендуется снижение дозы до 2,5 мг два раза в сутки.

При лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии назначают 10 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем переходят на поддерживающую дозу 5 мг два раза в сутки. Длительность терапии определяется врачом индивидуально.

Пропущенную дозу следует принять немедленно, если до следующего приема остается более 6 часов. При пропуске приема на более позднем сроке пропущенную дозу не принимают, а продолжают прием по обычному графику.

¶Побочные эффекты

Наиболее частым и клинически значимым побочным эффектом апиксабана является кровотечение различной локализации. Кровотечения могут быть легкими (носовые, кровоточивость десен) или тяжелыми (желудочно-кишечные, внутричерепные). Риск кровотечений повышается при одновременном применении с антиагрегантами, нестероидными противовоспалительными препаратами и другими средствами, влияющими на гемостаз.

Другие возможные побочные эффекты включают:

• тошноту, диарею;
• анемию;
• повышение уровня печеночных ферментов;
• аллергические реакции (кожная сыпь, зуд);
• головокружение, головную боль.

В случае развития тяжелого кровотечения на фоне приема апиксабана применяется специфический антидот — андексанет альфа (препарат «Ондексвия»), который представляет собой рекомбинантный модифицированный фактор Xa человека. Андексанет альфа одобрен в США и Европейском союзе, однако в России его регистрация отсутствует, что ограничивает возможности экстренной коррекции гемостаза.

¶Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Апиксабан метаболизируется при участии изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, поэтому его концентрация в крови может изменяться при одновременном применении с ингибиторами или индукторами этих ферментов. Сильные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) повышают концентрацию апиксабана и увеличивают риск кровотечений. Сильные индукторы (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой продырявленный) снижают эффективность препарата.

Не рекомендуется одновременный прием апиксабана с другими антикоагулянтами (гепарином, варфарином) и антиагрегантами (клопидогрелом, тикагрелором) в связи с суммированием риска кровотечений.

¶Особые указания

Апиксабан не рекомендуется применять у пациентов с механическими протезами клапанов сердца и гемодинамически значимым митральным стенозом из-за отсутствия данных об эффективности в этих группах. При проведении инвазивных процедур и хирургических вмешательств может потребоваться временная отмена препарата; решение принимает лечащий врач с учетом риска тромбоза и кровотечения.

При развитии спинальной или эпидуральной анестезии на фоне приема апиксабана существует риск спинномозговой гематомы, которая может привести к необратимым неврологическим повреждениям. Установка и удаление катетера должны проводиться в сроки, рекомендованные инструкцией.

¶Эффективность и клинические исследования

Эффективность апиксабана подтверждена в крупных рандомизированных клинических исследованиях. В исследовании ARISTOTLE (апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий) препарат продемонстрировал превосходство в снижении риска инсульта и системных эмболий, а также показал меньшую частоту больших кровотечений и более низкую смертность от всех причин. В исследовании AMPLIFY апиксабан показал сопоставимую с эноксапарином и варфарином эффективность при лечении венозных тромбоэмболических осложнений при меньшем риске кровотечений.

В сравнении с другим прямым пероральным антикоагулянтом — ривароксабаном — апиксабан характеризуется более низкой частотой желудочно-кишечных кровотечений, что подтверждено данными наблюдательных исследований реальной клинической практики.

¶Заключение

Апиксабан является одним из наиболее широко применяемых прямых пероральных антикоагулянтов в современной кардиологической практике. Преимуществами препарата являются предсказуемая фармакокинетика, отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля и меньшее количество нежелательных лекарственных взаимодействий по сравнению с антагонистами витамина К. Как и любой антикоагулянт, апиксабан требует осторожного применения у пациентов с высоким риском кровотечений и обязательного врачебного контроля.