Фармакокинетика

Фармакокинетика — это раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения лекарственных средств из организма. В отличие от фармакодинамики, которая описывает механизмы действия веществ на организм, фармакокинетика рассматривает, что организм делает с веществом. Основная цель фармакокинетики — количественное описание процессов, определяющих концентрацию лекарственного средства в плазме крови и тканях в зависимости от времени и дозы, что необходимо для рационального дозирования и минимизации побочных эффектов.

Основные процессы

Фармакокинетика традиционно описывается аббревиатурой ADME (от англ. Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion). Каждый из этих этапов характеризуется специфическими параметрами и механизмами.

Абсорбция (всасывание)

Абсорбция — процесс поступления лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Скорость и полнота абсорбции зависят от пути введения, физико-химических свойств вещества (липофильность, молекулярная масса, степень ионизации) и состояния барьерных тканей.

Основные пути введения:

• Энтеральные (через желудочно-кишечный тракт): пероральный (внутрь), сублингвальный (под язык), ректальный. При пероральном введении вещество проходит через желудок и тонкий кишечник, затем через воротную вену попадает в печень, где может подвергаться метаболизму до поступления в общий кровоток (эффект первого прохождения).
• Парентеральные (минуя ЖКТ): внутривенный, внутримышечный, подкожный, ингаляционный, трансдермальный. Внутривенное введение обеспечивает 100% биодоступность, так как вещество сразу попадает в кровоток.

Ключевой параметр абсорбции — биодоступность (F), доля введённой дозы, достигшая системного кровотока в неизменённом виде. Для внутривенного введения F = 1, для перорального — обычно менее 1.

Распределение

После поступления в кровоток вещество распределяется по органам и тканям. Распределение зависит от:

• Кровотока в органах (наиболее быстро насыщаются хорошо кровоснабжаемые органы — мозг, сердце, печень, почки).
• Связывания с белками плазмы (альбумин, α1-кислый гликопротеин). Связанная фракция фармакологически неактивна и не может проникать через мембраны.
• Проницаемости гистогематических барьеров (гематоэнцефалический, плацентарный, гематотестикулярный).

Количественно распределение характеризуется кажущимся объёмом распределения (Vd) — гипотетическим объёмом жидкости, в котором нужно растворить всю дозу вещества, чтобы получить концентрацию, равную концентрации в плазме. Высокий Vd (например, >100 л) указывает на интенсивное связывание с тканями и низкую концентрацию в плазме.

Метаболизм (биотрансформация)

Метаболизм — химическая модификация лекарственного вещества, обычно в печени, с целью повышения его гидрофильности и облегчения выведения. Реакции метаболизма делятся на две фазы:

• Фаза I: окисление, восстановление, гидролиз. Основную роль играют ферменты цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и др.). В результате может образовываться активный метаболит (пролекарство) или неактивное соединение.
• Фаза II: конъюгация (присоединение глюкуроновой кислоты, сульфата, глутатиона). Продукты фазы II обычно водорастворимы и легко выводятся.

Метаболизм может приводить к фармакокинетическим взаимодействиям: один препарат может ингибировать или индуцировать активность ферментов CYP, изменяя клиренс другого.

Экскреция (выведение)

Выведение лекарственных веществ и их метаболитов из организма осуществляется в основном через почки (с мочой) и печень (с желчью в кал). Другие пути: лёгкие (летучие вещества), слюна, пот, грудное молоко.

Почечная экскреция включает три процесса: клубочковую фильтрацию (пассивно, для свободной фракции), канальцевую секрецию (активно, для анионов и катионов) и канальцевую реабсорбцию (пассивно, для липофильных веществ).

Ключевой параметр — клиренс (CL) — объём плазмы, полностью очищаемый от вещества за единицу времени. Общий клиренс равен сумме почечного и печёночного клиренсов.

Фармакокинетические модели

Для математического описания изменения концентрации вещества во времени используются фармакокинетические модели:

• Однокамерная модель: организм рассматривается как единая камера, где вещество распределяется мгновенно и равномерно. Концентрация в плазме после внутривенного введения снижается экспоненциально.
• Двухкамерная модель: выделяют центральную камеру (кровь и хорошо перфузируемые органы) и периферическую камеру (ткани с медленным насыщением). Кривая концентрации имеет две фазы: α-фазу (распределение) и β-фазу (элиминация).
• Нелинейная (Михаэлиса-Ментен) модель: используется для веществ, метаболизируемых с насыщаемыми ферментами (например, фенитоин, этанол). При высоких дозах скорость элиминации становится постоянной, не зависящей от концентрации.

Основные фармакокинетические параметры

• Период полувыведения (T½) — время, за которое концентрация вещества в плазме снижается вдвое. Определяет частоту дозирования.
• Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) — интегральный показатель, отражающий общую экспозицию организма к веществу.
• Максимальная концентрация (Cmax) и время её достижения (Tmax) — для внесосудистых путей введения.
• Объём распределения (Vd) — см. выше.
• Клиренс (CL) — см. выше.
• Биодоступность (F) — см. выше.

Клиническое значение

Фармакокинетика лежит в основе терапевтического лекарственного мониторинга — корректировки доз препаратов с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, варфарин, циклоспорин, аминогликозиды) на основе измерения их концентрации в крови.

Знание фармакокинетики необходимо для:

• Расчёта режимов дозирования (разовая и суточная доза, интервал между приёмами).
• Учёт возраста (у детей и пожилых людей фармакокинетика изменена), массы тела, функции печени и почек.
• Прогнозирования лекарственных взаимодействий.
• Разработки новых лекарственных форм (пролонгированные, с контролируемым высвобождением).

История

Основы фармакокинетики как науки были заложены в середине XX века. В 1937 году Торстен Тойво Олла (Teorell) предложил математические модели распределения веществ в организме. В 1950–1960-х годах работы Сиднея Ригельмана, Джона Вагнера и других исследователей привели к созданию классических фармакокинетических моделей. В 1970-х годах с развитием хроматографии и иммуноферментного анализа стало возможным точное измерение концентраций лекарств в биологических жидкостях, что стимулировало внедрение фармакокинетики в клиническую практику. В России значительный вклад в развитие фармакокинетики внесли В. Г. Белов, А. П. Арзамасцев и другие учёные.

Интересные факты

• Фармакокинетика этанола подчиняется нелинейной модели Михаэлиса-Ментен: при концентрациях выше 0,1 г/л скорость его окисления в печени становится постоянной (около 7–10 г/ч), что объясняет длительное опьянение при больших дозах.
• Генетический полиморфизм изоферментов цитохрома P450 (например, CYP2D6) приводит к тому, что у части людей некоторые препараты (кодеин, тамоксифен) метаболизируются слишком медленно или слишком быстро, что требует персонализации дозирования.
• Плацентарный барьер не является абсолютным: многие липофильные вещества (например, диазепам, морфин) проникают через него, что учитывается при назначении лекарств беременным.