Биодоступность

Биодоступность — это фармакологический и фармакокинетический термин, обозначающий долю и скорость, с которой введённое в организм действующее вещество (лекарственное средство или нутриент) достигает системного кровотока в неизменённом виде и становится доступным для воздействия на ткани-мишени. Биодоступность является ключевым параметром, определяющим эффективность и безопасность лекарственных препаратов, поскольку она характеризует, какая часть дозы фактически оказывает терапевтический эффект.

История понятия

Концепция биодоступности начала формироваться в середине XX века, когда учёные обнаружили, что разные лекарственные формы одного и того же вещества (например, таблетки разных производителей) могут давать различный терапевтический эффект. В 1960-х годах, после серии скандалов с неэффективными партиями дигоксина и фенитоина, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) ввело обязательные требования к изучению биодоступности для всех новых лекарственных средств. В СССР и России систематические исследования биодоступности начались в 1970-х годах, что привело к разработке Государственной фармакопеи, регламентирующей методы её оценки. В 1990-е годы, с развитием биофармацевтики, понятие биодоступности было расширено на биологически активные добавки (БАДы) и нутрицевтики, хотя их регулирование менее строгое.

Классификация видов биодоступности

Биодоступность классифицируют по нескольким критериям, в зависимости от способа введения и условий измерения.

По способу введения

• Абсолютная биодоступность (F) — отношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для внесосудистого пути введения (например, перорального) к AUC для внутривенного введения, при котором вещество попадает в кровоток полностью (100 %). Рассчитывается по формуле: F = (AUC_перорально / AUC_внутривенно) × 100 %. Абсолютная биодоступность показывает, насколько полно препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или другого места введения.
• Относительная биодоступность — сравнение AUC двух разных лекарственных форм (например, таблетки и раствора) или одного препарата от разных производителей. Используется для оценки биоэквивалентности дженериков.

По условиям измерения

• Системная биодоступность — доля вещества, достигающая системного кровотока после преодоления всех барьеров (стенки кишечника, печени, лёгких). Учитывает эффект первого прохождения через печень (пресистемный метаболизм).
• Локальная (местная) биодоступность — доля вещества, доступная в месте действия (например, в коже после нанесения мази или в суставной полости после инъекции). Для местных форм системная биодоступность может быть низкой, но локальная — высокой.

Факторы, влияющие на биодоступность

Биодоступность зависит от множества физико-химических, физиологических и технологических факторов.

Физико-химические свойства вещества

• Растворимость — липофильные (жирорастворимые) вещества обычно лучше всасываются через мембраны клеток, чем гидрофильные (водорастворимые). Для плохо растворимых веществ (например, итраконазола) биодоступность может быть крайне низкой.
• Стабильность — вещество может разрушаться в кислой среде желудка (например, инсулин) или под действием ферментов кишечника (белки и пептиды). Для таких веществ разрабатывают защитные оболочки или инъекционные формы.
• Размер молекулы — малые молекулы (менее 500 Да) обычно проникают через мембраны легче, чем крупные.

Физиологические факторы

• Эффект первого прохождения (пресистемный метаболизм) — после всасывания в кишечнике вещество через воротную вену попадает в печень, где может частично или полностью метаболизироваться. Например, биодоступность нитроглицерина при пероральном приёме составляет менее 1 % из-за интенсивного метаболизма в печени, поэтому его применяют сублингвально (под язык).
• Состояние ЖКТ — скорость опорожнения желудка, pH желудочного сока, наличие пищи (жирная пища может повышать всасывание липофильных веществ, а клетчатка — снижать), активность перистальтики.
• Возраст и пол — у пожилых людей биодоступность некоторых препаратов (например, бензодиазепинов) может быть выше из-за снижения метаболизма в печени. У женщин из-за различий в гормональном фоне и объёме распределения биодоступность некоторых веществ (например, алкоголя) отличается от мужской.
• Генетические факторы — полиморфизм генов, кодирующих ферменты метаболизма (например, CYP2D6, CYP3A4), может приводить к разной биодоступности у разных людей. Например, у «медленных метаболизаторов» биодоступность кодеина может быть выше, что увеличивает риск побочных эффектов.

Технологические факторы

• Лекарственная форма — растворы и суспензии обычно имеют более высокую биодоступность, чем таблетки, из-за отсутствия стадии растворения. Трансдермальные пластыри обеспечивают постоянную биодоступность, минуя ЖКТ.
• Вспомогательные вещества — некоторые добавки (например, поверхностно-активные вещества, циклодекстрины) могут повышать растворимость и биодоступность плохо растворимых препаратов.
• Производственный процесс — различия в технологии прессования таблеток, размере частиц (микронизация) или степени кристалличности могут существенно влиять на биодоступность дженериков.

Методы оценки биодоступности

Оценка биодоступности проводится в рамках доклинических и клинических исследований. Основные методы включают:

• Фармакокинетический метод — измерение концентрации вещества в плазме крови через определённые интервалы времени после введения. По полученным данным строят кривую «концентрация-время» и рассчитывают AUC, максимальную концентрацию (Cmax) и время её достижения (Tmax). Чем больше AUC и Cmax, тем выше биодоступность.
• Фармакодинамический метод — оценка биодоступности по измерению физиологического эффекта (например, снижение артериального давления для гипотензивных препаратов). Используется, когда прямое измерение концентрации вещества в крови затруднено (например, для местных анестетиков).
• Метод in vitro — растворение таблетки в искусственной среде (например, в соляной кислоте, имитирующей желудочный сок). Результаты коррелируют с биодоступностью in vivo, если соблюдены условия биофармацевтической классификационной системы (BCS). BCS делит лекарственные вещества на 4 класса по растворимости и проницаемости: класс I (высокая растворимость и проницаемость) — высокая биодоступность; класс IV (низкая растворимость и проницаемость) — низкая биодоступность.

Применение в медицине и фармацевтике

Понимание биодоступности необходимо для:

• Разработки лекарственных форм — для веществ с низкой биодоступностью (например, такролимуса) создают липосомальные или наночастичные формы, чтобы повысить всасывание.
• Оценки биоэквивалентности дженериков — в России и других странах требуется, чтобы дженерик имел относительную биодоступность в пределах 80–125 % от оригинального препарата. Это гарантирует, что замена препарата не приведёт к снижению эффективности.
• Индивидуализации терапии — учёт биодоступности помогает подбирать дозу для пациентов с нарушениями функции печени или ЖКТ. Например, при циррозе печени биодоступность многих препаратов повышается, что требует снижения дозы.
• Нутрициологии — биодоступность витаминов и минералов из пищи может варьировать: например, железо из мяса (гемовое) усваивается на 15–35 %, а из растительных источников (негемовое) — на 1–10 %. Для повышения биодоступности нутриентов разрабатывают комплексы с хелатными формами.

Критика и ограничения

Концепция биодоступности имеет ряд ограничений. Во-первых, она не учитывает распределение вещества в тканях и его связывание с белками плазмы — два препарата с одинаковой биодоступностью могут иметь разную терапевтическую активность из-за разного объёма распределения. Во-вторых, для местных лекарственных форм (мази, глазные капли) системная биодоступность может быть низкой, но локальная — высокой, что не отражается в стандартных тестах. В-третьих, методы оценки биодоступности in vitro (растворение) не всегда коррелируют с реальным всасыванием in vivo, особенно для сложных многокомпонентных препаратов. В России и странах ЕАЭС требования к изучению биодоступности регулируются Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и соответствующими рекомендациями Минздрава РФ.

Интересные факты

• Биодоступность некоторых веществ может быть обратно пропорциональна дозе: например, для амоксициллина при увеличении дозы с 250 мг до 500 мг биодоступность не удваивается, а растёт медленнее из-за насыщения транспортных систем.
• Сублингвальный (подъязычный) путь введения обеспечивает биодоступность, близкую к 100 %, так как вещество попадает в кровоток, минуя печень. Это используется для нитроглицерина и некоторых гормональных препаратов.
• В 2023 году российские учёные из Института биоорганической химии РАН разработали наночастицы на основе полимолочной кислоты, которые повышают биодоступность противоопухолевого препарата доксорубицина в 2,5 раза по сравнению с традиционной формой.

Источники

1. Фармакокинетика: учебное пособие / под ред. В. Г. Кукеса. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
2. Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание. — М.: Минздрав РФ, 2018.
3. Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями на 2024 год).
4. Shargel L., Yu A. B. C. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. — 7th ed. — McGraw-Hill, 2016.
5. Amidon G. L. et al. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability // Pharmaceutical Research. — 1995. — Vol. 12, № 3. — P. 413–420.