Ритонавир

Ритонавир — это противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ, используемый в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Основное клиническое применение ритонавира в настоящее время связано не с его собственной противовирусной активностью, а со способностью значительно повышать концентрацию других ингибиторов протеазы ВИЧ в плазме крови, выступая в роли фармакокинетического усилителя (бустера). Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации.

История

Ритонавир был разработан компанией Abbott Laboratories (ныне AbbVie). Молекула была синтезирована в 1992 году, а в 1996 году препарат получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ВИЧ-инфекции. Первоначально он применялся как самостоятельный антиретровирусный агент. Однако вскоре выяснилось, что в терапевтических дозах ритонавир вызывает значительные побочные эффекты (в первую очередь желудочно-кишечные расстройства и периферическую липодистрофию), а его эффективность в монотерапии уступала другим ингибиторам протеазы, таким как саквинавир и индинавир.

Ключевым открытием, определившим современную роль ритонавира, стало обнаружение его мощного ингибирующего действия на изофермент CYP3A4 системы цитохрома P450 в печени и кишечнике. Этот фермент отвечает за метаболизм большинства ингибиторов протеазы ВИЧ. Ингибируя CYP3A4, ритонавир в малых дозах (100–200 мг) в 10–20 раз повышает максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) других ингибиторов протеазы, таких как лопинавир, атазанавир, дарунавир и типранавир. Это позволило снизить дозировки основных препаратов, уменьшить частоту их приёма и улучшить переносимость терапии.

С 1998 года ритонавир в низких дозах стал стандартным компонентом всех схем АРТ, содержащих ингибиторы протеазы. В 2000 году была зарегистрирована фиксированная комбинация лопинавир/ритонавир (торговое название «Калетра»), которая на протяжении многих лет оставалась одним из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Ритонавир является ингибитором ВИЧ-протеазы — фермента, необходимого для расщепления полипротеинов Gag-Pol на функциональные белки (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу и структурные белки). Блокируя этот процесс, ритонавир предотвращает созревание вирусных частиц и образование инфекционных вирионов. Однако его собственная противовирусная активность (IC50) относительно невысока по сравнению с другими ингибиторами протеазы.

Основной фармакологический эффект ритонавира в современной терапии — ингибирование цитохрома P450 (CYP3A4). Это приводит к замедлению метаболизма и выведения других препаратов, метаболизирующихся тем же ферментом. В результате их концентрация в крови возрастает, что позволяет снизить дозу и/или частоту приёма.

Фармакокинетика

• Абсорбция: после приёма внутрь ритонавир хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 60–80%. Приём пищи (особенно жирной) увеличивает всасывание.
• Распределение: связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и α1-кислым гликопротеином) превышает 98%. Препарат проникает в спинномозговую жидкость, но в концентрациях, значительно ниже плазменных.
• Метаболизм: интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике, главным образом изоферментом CYP3A4, а также CYP2D6. Образует несколько метаболитов, один из которых (M-2) обладает собственной противовирусной активностью.
• Выведение: период полувыведения (T1/2) составляет 3–5 часов при однократном приёме, но может удлиняться при хроническом применении. Выводится преимущественно с калом (86%) и мочой (11%).

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Он также может индуцировать некоторые ферменты (например, глюкуронилтрансферазу). Это приводит к клинически значимым взаимодействиям с десятками лекарственных средств. Применение ритонавира противопоказано или требует особой осторожности с препаратами, метаболизирующимися CYP3A4, такими как:

• статины (симвастатин, ловастатин — противопоказаны; аторвастатин — с осторожностью);
• бензодиазепины (мидазолам, триазолам — противопоказаны);
• антиаритмические средства (амиодарон, флекаинид);
• антикоагулянты (варфарин, ривароксабан);
• иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус);
• некоторые антибиотики и противогрибковые препараты.

Клиническое применение

Показания

• Лечение ВИЧ-инфекции: в составе комбинированной АРТ у взрослых и детей (включая новорождённых). Применяется исключительно в низких дозах (100–200 мг один или два раза в сутки) как фармакокинетический усилитель для других ингибиторов протеазы.
• Профилактика ВИЧ-инфекции: в составе постконтактной профилактики (ПКП) и перинатальной профилактики (для предотвращения передачи ВИЧ от матери ребёнку).
• Лечение COVID-19: в 2020–2021 годах ритонавир в комбинации с лопинавиром изучался в клинических исследованиях для лечения COVID-19, однако не показал статистически значимой эффективности. В настоящее время не рекомендован для этой цели.

Режим дозирования

Ритонавир доступен в виде капсул (100 мг), таблеток (100 мг) и раствора для приёма внутрь (80 мг/мл). Стандартная доза для усиления (бустирования) составляет 100 мг один или два раза в сутки, одновременно с приёмом основного ингибитора протеазы. При использовании в виде фиксированной комбинации (например, лопинавир/ритонавир) доза ритонавира уже включена в состав таблетки.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, боли в животе. При длительном применении в высоких дозах (600 мг дважды в сутки, что сейчас не применяется) отмечались периферическая липодистрофия, гиперлипидемия, гипергликемия, панкреатит. В низких дозах (100 мг) профиль переносимости значительно лучше, однако возможны:

• повышение уровня триглицеридов и холестерина;
• нарушение толерантности к глюкозе;
• гепатотоксичность (особенно у пациентов с коинфекцией вирусными гепатитами);
• кожные реакции (сыпь, синдром Стивенса-Джонсона — редко).

Противопоказания

• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью).
• Одновременный приём с препаратами, метаболизм которых сильно зависит от CYP3A4 и для которых повышение концентрации может привести к серьёзным побочным эффектам (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
• Повышенная чувствительность к ритонавиру или любому из компонентов препарата.

Особые группы пациентов

• Беременность и лактация: ритонавир проникает через плаценту. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта. Препарат разрешён к применению у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией, так как риск передачи ВИЧ ребёнку без терапии значительно превышает потенциальный риск от препарата. В период грудного вскармливания ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется полное прекращение грудного вскармливания независимо от приёма АРТ.
• Дети: дозировка рассчитывается по массе тела. Препарат одобрен для применения с 2-недельного возраста.
• Пожилые пациенты: клинические исследования у лиц старше 65 лет ограничены. Рекомендуется применять с осторожностью из-за возрастного снижения функции печени и почек.

Формы выпуска и комбинированные препараты

Ритонавир выпускается как в виде монопрепарата («Норвир», «Ритонавир»), так и в составе фиксированных комбинаций:

• Лопинавир/ритонавир («Калетра», «Алувия») — наиболее известная комбинация.
• Дарунавир/ритонавир — комбинация, часто применяемая в схемах первой линии.
• Атазанавир/ритонавир — комбинация для пациентов с непереносимостью лопинавира.
• Типранавир/ритонавир — применяется при резистентности к другим ингибиторам протеазы.

Исследования и перспективы

Ритонавир остаётся важным компонентом АРТ, однако его роль постепенно меняется. В последние годы разработаны новые фармакокинетические усилители — кобицистат, который является более селективным ингибитором CYP3A4 и не обладает собственной противовирусной активностью. Кобицистат не вызывает повышения уровня липидов и имеет меньше лекарственных взаимодействий. Тем не менее, ритонавир продолжает широко использоваться, особенно в странах с ограниченными ресурсами, благодаря низкой стоимости и накопленному опыту применения.

Кроме того, изучается возможность использования ритонавира в качестве усилителя для других классов препаратов, например, для ингибиторов интегразы, а также для лечения других вирусных инфекций, включая гепатит C.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата Ритонавир.
2. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «ВИЧ-инфекция у взрослых», 2020 г.
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у детей, 2021 г.
4. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2023 год.
5. PubChem. Ritonavir. National Center for Biotechnology Information.
6. FDA. Prescribing Information for Norvir (ritonavir).