Артемизинин-комбинированная терапия

Артемизинин-комбинированная терапия (АКТ, англ. Artemisinin-based combination therapy, ACT) — это метод лечения малярии, основанный на одновременном применении производных артемизинина (артемизинина) и одного или нескольких других противомалярийных препаратов с различным механизмом действия. АКТ является стандартом лечения неосложнённой малярии, вызванной Plasmodium falciparum, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) с 2001 года. Основная цель комбинирования — повышение эффективности терапии, снижение вероятности развития лекарственной устойчивости паразита и ускорение клинического выздоровления.

История

Открытие артемизинина

Артемизинин, природное соединение, выделенное из полыни однолетней (Artemisia annua), был открыт в 1972 году китайской исследовательницей Ту Юю, за что в 2015 году она получила Нобелевскую премию по физиологии или медицине. В 1970-х годах артемизинин и его полусинтетические производные (артесунат, артеметер, дигидроартемизинин) показали высокую активность против P. falciparum, включая штаммы, устойчивые к хлорохину.

Проблема монотерапии

Первоначально артемизинин и его производные применялись в виде монотерапии. Однако из-за короткого периода полувыведения (1–3 часа) и неполного уничтожения паразитов при коротких курсах (3–5 дней) быстро возникла устойчивость к артемизинину. В 2008–2009 годах в Камбодже и Таиланде были зафиксированы первые случаи замедленного клиренса паразитов после лечения артемизинином, что подтвердило развитие резистентности. В ответ на это ВОЗ в 2006 году рекомендовала прекратить использование пероральной монотерапии артемизинином и перейти к комбинированным схемам.

Внедрение АКТ

С 2001 года ВОЗ включила АКТ в перечень основных лекарственных средств для лечения малярии. К 2020 году более 80 стран, эндемичных по малярии, приняли АКТ в качестве первой линии терапии. В России АКТ не зарегистрирована как стандартная схема, так как малярия не является эндемичным заболеванием, но препараты доступны для лечения завозных случаев.

Механизм действия

Артемизинин и его производные

Артемизинин и его производные (артесунат, артеметер, дигидроартемизинин) содержат эндопероксидный мостик, который активируется ионами железа, высвобождаемыми при распаде гемоглобина в эритроцитах, инфицированных малярийным плазмодием. Активация приводит к образованию свободных радикалов, повреждающих белки и мембраны паразита, что вызывает его гибель. Артемизинины действуют быстро и на все стадии эритроцитарного цикла развития P. falciparum.

Партнёрские препараты

В состав АКТ входят препараты с более длительным периодом полувыведения (от 3 до 10 дней), которые уничтожают оставшиеся паразиты после выведения артемизинина. К ним относятся:

• Люмефантрин (период полувыведения 3–6 дней);
• Мефлохин (14–21 день);
• Амодиахин (9–18 дней);
• Пиперахин (5–7 дней);
• Сульфадоксин-пириметамин (4–7 дней);
• Дигидроартемизинин-пиперахин (комбинация с дигидроартемизинином).

Классификация и виды

Основные схемы АКТ

ВОЗ рекомендует несколько стандартных комбинаций, различающихся по составу и региону применения:

Формы выпуска

АКТ доступны в виде таблеток, суспензий (для детей) и ректальных свечей (для предварительной терапии при тяжёлой малярии в условиях отсутствия парентерального введения). Внутривенные формы (артесунат) применяются только для лечения тяжёлой малярии.

Применение

Показания

АКТ назначается при неосложнённой малярии, вызванной P. falciparum, а также при малярии, вызванной P. vivax (в сочетании с примахином для радикального излечения). Тяжёлая малярия требует парентерального введения артесуната или хинина.

Схемы лечения

Стандартный курс АКТ длится 3 дня. Дозировка зависит от массы тела и возраста пациента. Для детей до 5 лет и беременных (во втором и третьем триместрах) используются специальные схемы с учётом безопасности. ВОЗ рекомендует:

• Артеметер-люмефантрин: 6 доз в течение 3 дней (по 2 приёма в день);
• Артесунат-амодиахин: 1 раз в день в течение 3 дней;
• Дигидроартемизинин-пиперахин: 1 раз в день в течение 3 дней.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания включают гиперчувствительность к компонентам, тяжёлые нарушения функции печени и почек, а также первый триместр беременности (для некоторых схем). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, аритмии (редко при применении артеметер-люмефантрина из-за удлинения интервала QT).

Эффективность и устойчивость

Эффективность

АКТ обеспечивает клиническое излечение у 95–98% пациентов с неосложнённой малярией. Быстрое снижение паразитемии (в течение 24–48 часов) и низкая частота рецидивов делают АКТ предпочтительным методом. В регионах с высокой распространённостью малярии АКТ снижает смертность на 30–50% по сравнению с монотерапией.

Устойчивость

С 2008 года в Юго-Восточной Азии (Камбоджа, Таиланд, Вьетнам, Мьянма) регистрируется устойчивость P. falciparum к артемизинину, проявляющаяся замедленным клиренсом паразитов. В 2016 году ВОЗ сообщила о появлении устойчивых штаммов в Африке (Руанда, Уганда). Для борьбы с резистентностью разрабатываются новые комбинации (например, с пиперахином) и продлённые курсы лечения (до 5–7 дней).

Значение для общественного здравоохранения

Снижение бремени малярии

С 2000 по 2020 год, благодаря внедрению АКТ, смертность от малярии в мире снизилась на 50% (с 864 000 до 409 000 случаев в год). ВОЗ оценивает, что АКТ спасает около 1 миллиона жизней ежегодно. В Африке, где сосредоточено 90% случаев малярии, АКТ является основным методом лечения.

Экономические аспекты

Стоимость курса АКТ варьируется от 0,50 до 2,50 долларов США (в зависимости от региона и схемы). ВОЗ и Глобальный фонд по борьбе со СПИДом, туберкулёзом и малярией субсидируют закупки АКТ для стран с низким уровнем дохода. В России АКТ доступна по рецепту, но не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Проблемы доступа

Несмотря на эффективность, в ряде регионов (Центральная Африка, Южный Судан) доступ к АКТ ограничен из-за слабой инфраструктуры, высокой стоимости и поддельных препаратов. ВОЗ оценивает, что в 2020 году только 60% пациентов с малярией получили АКТ.

Критика и ограничения

Побочные эффекты и безопасность

Некоторые схемы АКТ (например, артесунат-мефлохин) ассоциированы с нейропсихиатрическими побочными эффектами (головокружение, тревожность, бессонница). Применение артеметер-люмефантрина требует контроля сердечного ритма из-за риска аритмий. Устойчивость к партнёрским препаратам (амодиахин, сульфадоксин-пириметамин) в некоторых регионах снижает эффективность АКТ.

Проблема подделок

В странах Африки и Азии до 30% противомалярийных препаратов являются поддельными или некачественными. ВОЗ и Интерпол проводят операции по изъятию фальсифицированных АКТ. В России случаи подделок редки, но не исключены.

Альтернативы

В случае устойчивости к АКТ или недоступности препаратов применяются альтернативные схемы: хинин + доксициклин (внутривенно), атоваквон-прогуанил (Маларон) или клиндамицин. Однако эти схемы менее эффективны или более токсичны.

Перспективы

Новые комбинации

Разрабатываются АКТ с новыми партнёрскими препаратами, такими как феррохин, тафенохин и артемизинин-пиперахин. В 2023 году ВОЗ одобрила комбинацию артесунат-пиперахин для лечения неосложнённой малярии у детей.

Профилактика и вакцинация

АКТ не используется для профилактики малярии (кроме беременных в эндемичных регионах). В 2021 году ВОЗ рекомендовала вакцину RTS,S/AS01 (Москирикс) для профилактики малярии у детей, что может снизить нагрузку на АКТ.

Исследования устойчивости

В 2024 году учёные из Института Wellcome Trust (Великобритания) выявили генетические маркеры устойчивости к артемизинину (мутации в гене pfkelch13), что позволяет разрабатывать тесты для быстрого выявления резистентности.

Интересные факты

• Артемизинин был открыт благодаря древнему китайскому трактату «Чжоу Хоу Бэй Цзи Фан» (III век н. э.), где описывалось использование полыни для лечения лихорадки.
• В 2020 году ВОЗ сообщила, что АКТ предотвращает 1,5 миллиона смертей ежегодно, что делает её одним из самых эффективных средств в истории медицины.
• В России артемизинин-комбинированная терапия не зарегистрирована как стандартная, но препараты (например, Коартем) доступны по рецепту для лечения завозных случаев малярии.

Источники

• World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. 3rd ed. Geneva: WHO; 2015.
• World Health Organization. World Malaria Report 2023. Geneva: WHO; 2023.
• Tu Y. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nature Medicine. 2011;17(10):1217-1220.
• Dondorp A.M., Nosten F., Yi P., et al. Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. New England Journal of Medicine. 2009;361(5):455-467.
• White N.J. Artemisinin-based combination therapies (ACTs): best hope for malaria treatment but at what cost? Lancet Infectious Diseases. 2004;4(6):357-364.
• Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Государственный реестр лекарственных средств. Москва; 2024.