Атриопептид

Атриопептид (также известный как предсердный натрийуретический пептид, ПНП, ANP) — это полипептидный гормон, вырабатываемый преимущественно кардиомиоцитами предсердий сердца. Он относится к семейству натрийуретических пептидов, в которое также входят мозговой натрийуретический пептид (BNP) и С-тип натрийуретического пептида (CNP). Атриопептид играет ключевую роль в регуляции водно-солевого обмена и артериального давления, действуя как антагонист ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

История открытия

В 1950-х годах учёные заметили, что в предсердиях сердца млекопитающих содержатся гранулы, напоминающие секреторные гранулы эндокринных клеток. Однако их функция оставалась неясной. В 1981 году группа исследователей под руководством Адольфо де Болда (Канада) обнаружила, что внутривенное введение экстракта предсердий крысам вызывает резкое и быстрое увеличение диуреза (выделения мочи) и натрийуреза (выделения натрия). Это открытие привело к идентификации активного вещества — пептида, который был назван атриопептидом. В 1984 году была определена его аминокислотная последовательность, а в 1987 году — клонирован ген, кодирующий его предшественник. За это открытие де Болд получил ряд престижных наград, включая премию Ласкера (1996).

Синтез и структура

Ген и предшественник

Атриопептид кодируется геном NPPA, расположенным у человека на коротком плече 1-й хромосомы (1p36.21). Первичный продукт трансляции — препропептид, состоящий из 151 аминокислоты. После отщепления сигнального пептида образуется пропептид (про-ANP) из 126 аминокислот, который хранится в секреторных гранулах кардиомиоцитов.

Зрелый гормон

При стимуляции к секреции про-ANP расщепляется ферментом корин (трансмембранная сериновая протеаза) на две части:

• Зрелый атриопептид (ANP 1-28) — биологически активный гормон из 28 аминокислот, содержащий кольцевую структуру, образованную дисульфидной связью между остатками цистеина.
• N-концевой фрагмент (NT-proANP) — неактивный пептид, который циркулирует в крови дольше и используется как диагностический маркер.

Основные места синтеза

• Кардиомиоциты предсердий — основной источник (до 95% циркулирующего ANP).
• Желудочки сердца — в норме синтезируют мало, но при гипертрофии или сердечной недостаточности продукция резко возрастает.
• Внесердечные ткани — в небольших количествах обнаружен в лёгких, почках, надпочечниках, гипоталамусе, сосудистой стенке.

Регуляция секреции

Основным стимулом для высвобождения атриопептида является растяжение стенки предсердий при увеличении объёма циркулирующей крови (гиперволемии). Другие факторы, усиливающие секрецию:

• Повышение центрального венозного давления.
• Тахикардия (особенно предсердная).
• Гипоксия, ишемия миокарда.
• Действие вазопрессина, катехоламинов, эндотелина.
• Гипернатриемия (повышение концентрации натрия в крови).

Секреция подавляется при снижении объёма крови, гипотонии, брадикардии.

Механизм действия

Атриопептид действует через мембранные рецепторы, которые обладают собственной гуанилатциклазной активностью:

• Рецептор NPR-A (GC-A) — связывает ANP и BNP, активирует образование цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата).
• Рецептор NPR-B (GC-B) — основной лиганд — CNP.
• Рецептор NPR-C — «клиренсовый» рецептор, связывает все три пептида и удаляет их из кровотока путём эндоцитоза.

Внутриклеточный мессенджер цГМФ активирует протеинкиназу G (PKG), которая фосфорилирует различные белки-мишени, что приводит к физиологическим эффектам.

Физиологические эффекты

Почки

• Усиление клубочковой фильтрации — расширение афферентной артериолы и сужение эфферентной, что повышает фильтрационное давление.
• Увеличение натрийуреза и диуреза — подавление реабсорбции натрия в собирательных трубочках (за счёт ингибирования эпителиальных натриевых каналов ENaC).
• Подавление секреции ренина — снижение активности РААС.

Сердечно-сосудистая система

• Вазодилатация — расслабление гладких мышц артериол и вен (особенно в почках, лёгких, скелетных мышцах).
• Снижение артериального давления — за счёт уменьшения объёма циркулирующей крови и общего периферического сопротивления.
• Снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце — уменьшение венозного возврата и системного сосудистого сопротивления.
• Антипролиферативное действие — подавление гипертрофии кардиомиоцитов и фиброза миокарда.

Эндокринная система

• Подавление секреции альдостерона — прямое действие на клубочковую зону коры надпочечников.
• Подавление секреции вазопрессина (АДГ) — из гипофиза, что дополнительно снижает реабсорбцию воды.
• Снижение активности симпатической нервной системы — центральное и периферическое действие.

Другие эффекты

• Липолиз — стимуляция расщепления жиров в адипоцитах.
• Противовоспалительное действие — снижение продукции провоспалительных цитокинов.
• Регуляция аппетита и потребления соли — влияние на гипоталамус.

Метаболизм и выведение

Атриопептид имеет короткий период полужизни в крови — около 2–5 минут. Он быстро разрушается:

• Протеолиз — ферментом нейтральной эндопептидазой (неприлизин, NEP), который экспрессируется в почках, лёгких, сосудистой стенке.
• Рецептор-опосредованный клиренс — через рецептор NPR-C, который захватывает и деградирует пептид.
• Почечная экскреция — небольшая часть выводится с мочой.

NT-proANP, неактивный фрагмент, имеет период полужизни около 60–120 минут, что делает его удобным маркером для лабораторной диагностики.

Клиническое значение

Диагностика

Уровни атриопептида и NT-proANP в крови используются как биомаркеры:

• Сердечная недостаточность — повышение концентрации отражает перегрузку предсердий объёмом или давлением. NT-proANP (наряду с NT-proBNP) применяется для диагностики, оценки тяжести и прогноза.
• Гипертоническая болезнь — умеренное повышение может указывать на гиперволемию.
• Почечная недостаточность — повышение из-за снижения клиренса.
• Лёгочная гипертензия — коррелирует с давлением в правом предсердии.

Терапевтические подходы

• Синтетические аналоги — рекомбинантный ANP (например, анаритид) изучался для лечения острой сердечной недостаточности, но не получил широкого распространения из-за короткого периода действия и гипотензивных эффектов.
• Ингибиторы неприлизина (NEP-ингибиторы) — препараты, блокирующие разрушение натрийуретических пептидов. Пример — сакубитрил, входящий в состав комбинированного препарата сакубитрил/валсартан, применяемого при сердечной недостаточности.
• Генная терапия — экспериментальные подходы, направленные на увеличение экспрессии гена NPPA.

Патологические состояния

• Дефицит атриопептида — редкие мутации гена NPPA связаны с предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсульту.
• Избыток — наблюдается при пароксизмальной предсердной тахикардии, массивных тромбоэмболиях лёгочной артерии.

Интересные факты

• Атриопептид является одним из самых мощных известных природных диуретиков — по активности он превосходит фуросемид в десятки раз.
• В 1990-х годах атриопептид исследовался как потенциальное средство для лечения острого инфаркта миокарда, однако клинические испытания не подтвердили значимого эффекта.
• У некоторых видов рыб и амфибий атриопептид играет роль в осморегуляции, помогая адаптироваться к солёной воде.
• В 2020-х годах активно изучается роль атриопептида в метаболизме жировой ткани — он стимулирует «побурение» белого жира, что может быть перспективно для лечения ожирения.

Источники

• de Bold A.J. et al. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sciences, 1981.
• Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides. New England Journal of Medicine, 1998.
• Potter L.R., Yoder A.R., Flora D.R. et al. Natriuretic peptides: their structures, receptors, physiologic functions and therapeutic applications. Handbook of Experimental Pharmacology, 2009.
• Volpe M., Rubattu S., Burnett J.C. Natriuretic peptides in cardiovascular diseases: current use and perspectives. European Heart Journal, 2014.
• Биохимия: учебник / под ред. Е.С. Северина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
• Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 14th edition, 2020.