Бикалутамид — противоопухолевый препарат¶

Бикалутамид — нестероидное противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к группе нестероидных антиандрогенов. Применяется преимущественно для лечения распространённого рака предстательной железы. Препарат действует путём конкурентного блокирования андрогенных рецепторов, что препятствует стимуляции роста опухолевых клеток мужскими половыми гормонами.

¶История и разработка

Бикалутамид был синтезирован в конце 1980-х годов в исследовательских лабораториях британской фармацевтической компании Zeneca (ныне AstraZeneca). Он стал третьим представителем класса нестероидных антиандрогенов после флутамида и нилутамида. В ходе доклинических и клинических испытаний бикалутамид продемонстрировал более высокую аффинность к андрогенным рецепторам и лучший профиль безопасности по сравнению с предшественниками, в частности, меньшее число случаев гепатотоксичности.

Препарат получил регистрационное одобрение в США в 1995 году и в странах Европы в 1996 году под торговым наименованием «Касодекс». С момента истечения патентной защиты в конце 2000-х годов на рынке появились многочисленные дженерики, что значительно снизило стоимость терапии.

¶Механизм действия

Бикалутамид является чистым (нестероидным) антиандрогеном. Его механизм действия основан на конкурентном антагонизме к андрогенным рецепторам, расположенным в цитоплазме клеток предстательной железы и опухолевых клетках. Связываясь с рецептором, бикалутамид предотвращает его активацию дигидротестостероном — активным метаболитом тестостерона. В результате нарушается передача сигнала, стимулирующего пролиферацию клеток, что приводит к замедлению роста опухоли и её апоптозу.

В отличие от стероидных антиандрогенов (например, ципротерона ацетата), бикалутамид не влияет на уровень тестостерона в крови и не подавляет функцию гипофиза, что снижает выраженность таких побочных эффектов, как импотенция и потеря либидо, однако не исключает их полностью.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь бикалутамид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 90% и не зависит от приёма пищи. Препарат характеризуется длительным периодом полувыведения — от 5 до 10 суток, что обусловлено высокой степенью связывания с белками плазмы (около 96%) и медленным метаболизмом.

Метаболизируется бикалутамид в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP2C9). Выводится преимущественно с мочой и желчью в виде неактивных метаболитов. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения может увеличиваться, что требует осторожности при назначении.

¶Показания к применению

Основным показанием к применению бикалутамида является местнораспространённый или метастатический рак предстательной железы. В клинической практике препарат используется в нескольких режимах:

Монотерапия — назначается пациентам с локализованным раком предстательной железы, которым противопоказана хирургическая кастрация, либо в качестве альтернативы при ранних стадиях заболевания.
Комбинированная терапия — применяется в сочетании с аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) при распространённых формах рака. Такая схема называется максимальной андрогенной блокадой, поскольку одновременно подавляется выработка тестостерона в яичках и блокируется действие остаточных андрогенов на рецепторном уровне.
Неоадъювантная и адъювантная терапия — используется до или после радикальной простатэктомии или лучевой терапии для снижения риска рецидива.

Бикалутамид также применяется при лечении гирсутизма у женщин в качестве офф-лейбл терапии, однако это использование ограничено из-за риска гепатотоксичности.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частыми побочными эффектами бикалутамида при монотерапии являются гинекомастия (увеличение грудных желёз) и болезненность молочных желёз, которые возникают у 30–60% пациентов. Эти эффекты обусловлены повышением уровня эстрадиола в крови в результате периферической ароматизации тестостерона.

Другие возможные побочные реакции включают:

приливы жара;
снижение либидо и эректильную дисфункцию;
диарею, тошноту;
астению и утомляемость;
повышение активности печёночных трансаминаз.

Редким, но серьёзным осложнением является идиосинкразическая гепатотоксичность, которая в единичных случаях может приводить к печёночной недостаточности. В связи с этим в начале терапии и далее периодически рекомендуется контроль функции печени.

Противопоказаниями к назначению бикалутамида служат индивидуальная непереносимость, выраженная печёночная недостаточность, а также одновременный приём с некоторыми лекарственными средствами, метаболизирующимися через CYP3A4 (например, терфенадином, цизапридом).

¶Особые указания

У женщин детородного возраста бикалутамид противопоказан, поскольку может вызывать повреждение плода. При лечении гирсутизма у женщин требуется надёжная контрацепция. Препарат не рекомендуется назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы или дефицит лактазы, из-за содержания лактозы в составе таблеток.

¶Лекарственные взаимодействия

Бикалутамид является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его одновременное применение с субстратами этого фермента может приводить к повышению их концентрации в плазме крови. В частности, описано взаимодействие с мидазоламом, циклоспорином и статинами. Совместное применение с варфарином требует контроля международного нормализованного отношения (МНО), так как возможно усиление антикоагулянтного эффекта.

¶Место в терапии и сравнение с альтернативами

В отличие от агонистов ЛГРГ, бикалутамид не вызывает первоначального «всплеска» тестостерона, что исключает риск обострения симптомов заболевания в первые недели лечения. Однако монотерапия бикалутамидом считается менее эффективной, чем хирургическая или медикаментозная кастрация, при метастатическом раке, поэтому у пациентов с распространёнными формами заболевания предпочтение отдаётся комбинированным схемам.

Среди нестероидных антиандрогенов бикалутамид считается препаратом выбора благодаря более удобному режиму дозирования (один раз в сутки), меньшей частоте побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и лучшей переносимости по сравнению с флутамидом. Нилутамид, в свою очередь, требует более тщательного мониторинга в связи с риском интерстициального пневмонита и нарушений зрения.

¶Режим дозирования

Стандартная доза бикалутамида при раке предстательной железы составляет 50 мг один раз в сутки. При использовании в составе максимальной андрогенной блокады препарат назначают в дозе 50 мг, при монотерапии в ряде стран применяется доза 150 мг в сутки. Таблетки принимают внутрь целиком, независимо от приёма пищи, в одно и то же время суток.

¶Источники

Государственный реестр лекарственных средств РФ — инструкция по медицинскому применению препарата бикалутамид.
Клинические рекомендации по лечению рака предстательной железы (версии Минздрава РФ и Российского общества онкоурологов).
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition.
Данные клинических исследований AstraZeneca (CASODEX prescribing information).