Биливердин¶

Биливердин — это зелёный пигмент (тетрапиррол), образующийся в процессе катаболизма гема. Относится к желчным пигментам и является промежуточным продуктом распада гемоглобина, миоглобина и других гемопротеинов. В норме у человека биливердин быстро восстанавливается до билирубина, но при некоторых патологических состояниях может накапливаться в тканях, вызывая их окрашивание в зелёный цвет (например, при застарелых гематомах). Химическая формула — C₃₃H₃₄N₄O₆.

¶Химическая структура и свойства

Биливердин относится к линейным тетрапирролам — молекулам, состоящим из четырёх пиррольных колец, соединённых метиновыми мостиками. В отличие от циклического гема, в биливердине порфириновое кольцо разомкнуто. Молекула имеет сопряжённую систему двойных связей, что обусловливает её характерный зелёный цвет с максимумом поглощения в области 660–670 нм.

В чистом виде биливердин представляет собой тёмно-зелёный кристаллический порошок. Он плохо растворим в воде, но растворим в органических растворителях, таких как хлороформ, метанол и диметилсульфоксид. В щелочной среде растворимость повышается. Биливердин обладает слабыми флуоресцентными свойствами.

¶Биосинтез и метаболизм

¶Образование из гема

Основным источником биливердина является гем — простетическая группа гемоглобина, миоглобина, цитохромов и других гемопротеинов. Катаболизм гема происходит преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы (селезёнке, печени, костном мозге).

Процесс катализируется ферментным комплексом гемоксигеназа (HO), который существует в двух изоформах: конститутивной HO-2 и индуцибельной HO-1. Гемоксигеназа разрывает тетрапиррольное кольцо гема с образованием биливердина, высвобождая при этом ион железа (Fe²⁺) и молекулу угарного газа (CO). Реакция требует присутствия молекулярного кислорода и восстановителя (НАДФН-цитохром P450 редуктазы).

¶Восстановление до билирубина

У большинства млекопитающих, включая человека, образовавшийся биливердин быстро восстанавливается до билирубина под действием фермента биливердинредуктазы (BVR). Эта реакция протекает в цитоплазме клеток. Билирубин — жёлтый пигмент, который затем транспортируется в печень, конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится с желчью.

У некоторых видов животных (например, у птиц, рептилий, амфибий и рыб) биливердин является конечным продуктом катаболизма гема и не восстанавливается до билирубина. Именно поэтому у этих животных желчь и плазма крови имеют зелёный цвет, а не жёлтый.

¶Патологическое накопление

В норме концентрация биливердина в плазме крови человека крайне низка (менее 1 мкмоль/л). Однако при некоторых состояниях его уровень может повышаться:

• Застарелые гематомы (синяки). При распаде гемоглобина в месте кровоизлияния сначала образуется гемоглобин (красный цвет), затем он превращается в биливердин (зелёный цвет), а затем в билирубин (жёлтый цвет). Это объясняет смену окраски синяка от красного к зелёному и жёлтому.
• Заболевания печени. При тяжёлых поражениях печени (например, при циррозе или гепатите) может нарушаться активность биливердинредуктазы, что приводит к накоплению биливердина и развитию зелёной желтухи (биливердинемии).
• Гипербиливердинемия. Редкое наследственное заболевание, связанное с дефицитом биливердинредуктазы. Характеризуется повышением уровня биливердина в крови, зелёным окрашиванием кожи, склер и плазмы.
• Отравления. Некоторые токсины (например, фосфорорганические соединения) могут ингибировать биливердинредуктазу, вызывая накопление биливердина.

¶Физиологическая роль

Долгое время биливердин рассматривался исключительно как токсичный отход метаболизма. Однако современные исследования показали, что он обладает рядом важных физиологических функций:

• Антиоксидантная активность. Биливердин, как и билирубин, является мощным эндогенным антиоксидантом. Он способен нейтрализовать активные формы кислорода (АФК) и защищать клетки от окислительного стресса. Эта активность может быть даже выше, чем у билирубина.
• Сигнальная функция. Биливердин и продукты его метаболизма могут участвовать в регуляции клеточного цикла, апоптоза и воспалительных процессов. Установлено, что он способен активировать некоторые внутриклеточные сигнальные пути (например, через MAP-киназы).
• Регуляция иммунного ответа. Биливердин может модулировать активность иммунных клеток, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и стимулируя противовоспалительные реакции.

¶Применение в медицине и биотехнологии

¶Диагностика

Определение уровня биливердина в плазме крови и желчи используется в клинической диагностике для оценки функции печени и выявления нарушений обмена гема. Повышенный уровень биливердина может указывать на:

• Тяжёлые гепатиты и циррозы.
• Обструкцию желчевыводящих путей.
• Гемолитические анемии (при массивном гемолизе).
• Наследственную гипербиливердинемию.

¶Терапевтический потенциал

Благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным свойствам, биливердин рассматривается как потенциальное терапевтическое средство при ряде заболеваний:

• Ишемически-реперфузионные повреждения. Эксперименты на животных показали, что введение биливердина может уменьшить повреждение тканей при инфаркте миокарда, инсульте и трансплантации органов.
• Воспалительные заболевания кишечника. Исследования на моделях колита демонстрируют, что биливердин снижает активность воспаления и способствует заживлению слизистой оболочки.
• Трансплантология. Биливердин может подавлять иммунный ответ и уменьшать риск отторжения трансплантата.
• Заболевания печени. Изучается возможность использования биливердина для защиты печени от токсических повреждений (например, при передозировке ацетаминофена).

¶Биотехнология

Биливердин используется в биотехнологии как субстрат для получения билирубина и других тетрапирролов. Он также применяется в качестве флуоресцентного зонда для изучения белков и клеточных процессов. Фермент биливердинредуктаза используется в качестве биосенсора для обнаружения биливердина и других соединений.

¶Интересные факты

• Зелёный цвет желчи у птиц и рептилий обусловлен именно высоким содержанием биливердина.
• У некоторых видов пауков и насекомых биливердин используется в качестве пигмента для окраски тела.
• В древности биливердин (в виде зелёного пигмента из желчи животных) использовался для изготовления красок и чернил.
• У человека зелёное окрашивание кожи (биливердинемия) является редким, но хорошо задокументированным клиническим признаком.

¶Источники

• Биохимия: учебник для вузов / под ред. Е. С. Северина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
• Гаррингтон, Дж. М. и др. Биливердин: от метаболита до сигнальной молекулы. Тенденции в биохимических науках, 2021.
• Рыбак, Л. П. и др. Биливердинредуктаза: структура, функция и роль в патологии. Журнал биологической химии, 2018.
• Клиническая биохимия / под ред. В. В. Меньшикова. — М.: Медицина, 2002.
• Стокер, Р. и др. Биливердин и билирубин: эндогенные антиоксиданты с терапевтическим потенциалом. Антиоксиданты и редокс-сигналинг, 2019.