Билирубин

Билирубин — это желчный пигмент, один из важнейших продуктов катаболизма гема, образующийся в результате распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов. Является промежуточным метаболитом, который в норме выводится из организма с желчью и мочой. Определение концентрации билирубина в сыворотке крови — один из основных лабораторных тестов, используемых для оценки функции печени, диагностики желтухи и гемолитических состояний.

Химическая структура и свойства

Билирубин относится к группе тетрапирролов (линейных тетрапиррольных соединений). Его молекула состоит из четырёх пиррольных колец, соединённых метиновыми мостиками. В отличие от порфиринов, образующих замкнутое кольцо (гем), билирубин имеет линейную, открытую цепь. В чистом виде представляет собой кристаллическое вещество от оранжевого до красно-коричневого цвета. Практически нерастворим в воде, но хорошо растворим в жирах и органических растворителях. Эта липофильность обуславливает его токсичность, особенно для клеток нервной ткани.

Биосинтез и метаболизм

Образование

Основной источник билирубина (около 80–85%) — гемоглобин эритроцитов, которые разрушаются в селезёнке, печени и костном мозге. Процесс катаболизма гема происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы (макрофагах). Под действием фермента гемоксигеназы гем расщепляется с образованием биливердина, железа и угарного газа (CO). Биливердин, в свою очередь, восстанавливается до билирубина под действием фермента биливердинредуктазы. Оставшиеся 15–20% билирубина образуются из других гемсодержащих белков (миоглобина, цитохромов, каталазы) и при разрушении незрелых эритроцитов в костном мозге.

Транспорт и конъюгация

Образовавшийся в тканях билирубин (неконъюгированный, или непрямой) является липофильным и токсичным. Для транспортировки по крови он связывается с альбумином плазмы. В таком комплексе он доставляется в печень. В гепатоцитах билирубин отсоединяется от альбумина и соединяется с глюкуроновой кислотой — процесс, называемый конъюгацией. Реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой. В результате образуются моно- и диглюкурониды билирубина — конъюгированный (прямой) билирубин. Эта форма становится водорастворимой и нетоксичной.

Выведение

Конъюгированный билирубин секретируется гепатоцитами в жёлчные капилляры и вместе с жёлчью поступает в кишечник. В толстой кишке под действием бактериальной микрофлоры он восстанавливается до уробилиногена. Большая часть уробилиногена выводится с калом, придавая ему характерный коричневый цвет (окисляясь до стеркобилина). Небольшая часть (около 10–15%) всасывается обратно в кровь (энтерогепатическая циркуляция) и затем выводится почками с мочой, придавая ей жёлтый цвет.

Классификация и лабораторные показатели

В клинической практике различают две основные фракции билирубина:

• Неконъюгированный (непрямой, свободный) билирубин. Липофильная, токсичная форма, нерастворимая в воде. Определяется в сыворотке крови до реакции с диазореактивом (отсюда название «непрямой»). Повышается при гемолизе, нарушениях захвата билирубина гепатоцитами или дефектах конъюгации.
• Конъюгированный (прямой, связанный) билирубин. Водорастворимая, нетоксичная форма, способная напрямую реагировать с диазореактивом. Повышается при нарушениях оттока жёлчи (холестазе) или повреждении гепатоцитов.

Сумма этих двух фракций составляет общий билирубин. Нормальные значения общего билирубина в сыворотке крови взрослого человека колеблются в пределах 3,4–20,5 мкмоль/л (в зависимости от лаборатории и метода). Превышение этого уровня приводит к развитию желтухи.

Физиологическая роль и токсичность

Хотя долгое время билирубин считался лишь токсичным отходом метаболизма, современные исследования показывают, что в малых концентрациях он выполняет важную физиологическую функцию — является мощным антиоксидантом. Он способен нейтрализовать активные формы кислорода, защищая клетки от окислительного стресса. Однако в высоких концентрациях, особенно в форме неконъюгированного билирубина, он проявляет нейротоксичность. Накопление билирубина в клетках центральной нервной системы может вызвать необратимое повреждение (билирубиновая энцефалопатия, или ядерная желтуха), что особенно опасно для новорождённых.

Нарушения обмена билирубина и клиническое значение

Гипербилирубинемия

Повышение уровня билирубина в крови называется гипербилирубинемией. Клинически это проявляется желтухой — пожелтением кожи, склер и слизистых оболочек. В зависимости от причины выделяют три основных типа желтух:

• Надпечёночная (гемолитическая) желтуха. Возникает при массивном разрушении эритроцитов (гемолизе). Печень не успевает конъюгировать весь поступающий билирубин, поэтому в крови повышается неконъюгированная фракция. Примеры: гемолитическая анемия, переливание несовместимой крови, малярия.
• Печёночная (паренхиматозная) желтуха. Связана с повреждением гепатоцитов, что нарушает захват, конъюгацию и экскрецию билирубина. Характерно повышение обеих фракций, но чаще преобладает конъюгированная. Примеры: вирусные гепатиты, цирроз печени, токсическое поражение печени (алкоголь, лекарства).
• Подпечёночная (механическая, обтурационная) желтуха. Развивается при закупорке жёлчных протоков (камнем, опухолью, воспалением). Отток жёлчи нарушен, и конъюгированный билирубин из печени забрасывается обратно в кровь. В крови резко повышается прямая фракция. Кал обесцвечивается, моча становится тёмной (цвета пива).

Наследственные нарушения

Существуют генетически обусловленные нарушения обмена билирубина:

• Синдром Жильбера. Наиболее распространённое наследственное заболевание (до 10% популяции). Связано со снижением активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Проявляется умеренным повышением неконъюгированного билирубина (обычно не более 80 мкмоль/л) без признаков поражения печени. Протекает доброкачественно.
• Синдром Криглера-Найяра. Тяжёлое заболевание, вызванное полным или почти полным отсутствием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Приводит к очень высокому уровню неконъюгированного билирубина с риском развития ядерной желтухи у новорождённых.
• Синдром Дабина-Джонсона. Связан с нарушением экскреции конъюгированного билирубина из гепатоцитов в жёлчные капилляры. Проявляется повышением прямого билирубина.
• Синдром Ротора. Похож на синдром Дабина-Джонсона, но протекает легче, без накопления тёмного пигмента в гепатоцитах.

Желтуха новорождённых

Физиологическая желтуха новорождённых — распространённое состояние, связанное с незрелостью ферментных систем печени и повышенным распадом фетального гемоглобина. В большинстве случаев она проходит самостоятельно. Однако при значительном повышении неконъюгированного билирубина (более 300–350 мкмоль/л у доношенных детей) существует риск развития ядерной желтухи. Для лечения применяют фототерапию (облучение синим светом, который переводит билирубин в водорастворимую форму) и, в тяжёлых случаях, заменное переливание крови.

Методы определения

В клинико-диагностических лабораториях для определения билирубина и его фракций чаще всего используют колориметрический метод (реакция Ван ден Берга с диазореактивом). Также применяются энзиматические методы (с использованием билирубиноксидазы) и высокоэффективная жидкостная хроматография. В экспресс-диагностике используются тест-полоски для мочи и билирубинометры для неонатального скрининга.

Источники

1. Биохимия: учебник / под ред. Е. С. Северина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
2. Клиническая биохимия / под ред. В. В. Меньшикова. — М.: Медицина, 2002.
3. Harrison's Principles of Internal Medicine, 21st Edition. McGraw-Hill Education, 2022.
4. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В. Т. Ивашкина. — М.: М-Вести, 2005.
5. Неонатология: национальное руководство / под ред. Н. Н. Володина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.