Болезнь Хантингтона: генетическое нейродегенеративное заболевание¶
Болезнь Хантингтона (БХ; англ. Huntington's disease, HD) — наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим разрушением нейронов головного мозга, нарушениями движений, психическими расстройствами и когнитивным снижением. Относится к группе тринуклеотидных повторных болезней; вызывается мутацией гена HTT (хантингтина) на 4-й хромосоме. Наследуется по аутосомно-доминантному типу: для развития заболевания достаточно одной копии мутированного гена. Средняя манифестация симптомов приходится на возраст 35–50 лет, хотя возможны и более ранние (ювенильная форма) и более поздние варианты течения.
¶История
Впервые заболевание подробно описал американский врач Джордж Хантингтон в 1872 году в статье «On Chorea» («О хорее»). Он отметил, что болезнь передаётся по наследству, поражает несколько поколений одной семьи и сопровождается непроизвольными движениями (хореей), психическими нарушениями и постепенным слабоумием. Хантингтон опирался на наблюдения за семьями на Лонг-Айленде, включая потомков эмигрантов из Новой Англии.
Долгое время болезнь оставалась неизлечимой и плохо изученной. В 1968 году в США была основана организация United Huntington's Disease Association, а в 1977-м — Комитет по исследованиям болезни Хантингтона при Национальном институте неврологических расстройств и инсульта (NINDS). В 1983 году группа исследователей под руководством Джеймса Гаселла локализовала ген, вызывающий заболевание, на коротком плече 4-й хромосомы (маркер G8/D4S10). В 1993 году ген HTT был клонирован, и мутация идентифицирована как аномальное удлинение тринуклеотидного повтора CAG.
¶Генетика и патогенез
Ген HTT кодирует белок хантингтин, функция которого до конца не изучена, но он участвует в транспорте веществ внутри клеток, апоптозе и передаче сигналов. У здорового человека в гене содержится 10–35 повторов CAG, кодирующих участок из глутаминовых остатков. При 36 и более повторах возникает предрасположенность к заболеванию, при 40 и более — болезнь гарантированно проявится. Интервал 36–39 повторов характеризуется неполной penetrance (выраженность варьирует). Число повторов обратно коррелирует с возрастом манифестации: чем больше длина повтора, тем раньше начинается болезнь. При 60 и более повторах возможно развитие ювенильной формы (болезнь Вестфаля), которая часто начинается с эпилепсии и нарушений походки, а не с хореи.
Мутация приводит к синтезу аномального белка с удлинённой цепью глутамина. Этот белок складывается неправильно, образует агрегаты (включения) в нейронах и нарушает множество клеточных процессов — транспорт, функцию митохондрий, транскрипцию. Наиболее уязвимы нейроны полосатого тела (стриатума) — каудатного ядра и скорлупы, отвечающих за организацию движений и поведения. Их гибель приводит к характерным двигательным, когнитивным и психическим симптомам. Постепенно в процесс вовлекается кора головного мозга, мозжечок и другие структуры.
¶Клиническая картина
Симптомы делятся на три основные группы, которые проявляются в разной последовательности и пропорции:
- Двигательные нарушения. Хорея — непроизвольные, хаотичные, «танцевальные» движения, начинаются с мимической мускулатуры, пальцев, шеи. Постепенно присоединяются дистония (стойкие мышечные контрактуры), брадикинезия (замедление движений), нарушения походки и равновесия, трудности с глотанием и речью. В поздней стадии возможен переход от гиперкинезов к гипокинезии.
- Психические расстройства. Депрессия, тревожность, апатия, раздражительность, импульсивность. Психотические эпизоды (бред, галлюцинации) встречаются реже. Нарушения поведения и личности нередко предшествуют двигательным симптомам.
- Когнитивные нарушения. Медленное мышление, нарушения исполнительных функций (планирование, переключение внимания), ухудшение памяти. Прогрессирует вплоть до деменции.
Течение прогрессирующее, средняя продолжительность жизни после манифестации — 10–20 лет. Причиной смерти чаще всего служат аспирационная пневмония, сердечная недостаточность и инфекции, связанные с истощением и обездвиженностью.
¶Диагностика
Диагноз основывается на неврологическом осмотре, выявлении характерных гиперкинезов, данных семейного анамнеза и генетическом тестировании. Молекулярно-генетический анализ позволяет точно подтвердить диагноз по числу CAG-повторов. Нейровизуализация (МРТ) показывает атрофию каудатного ядра и расширение боковых желудочков мозга.
Важное место занимает предсимптомное (предиктивное) генетическое тестирование, проводимое по инициативе взрослого человека при отсутствии симптомов. Процедура сопровождается обязательным генетическим консультированием из-за серьёзных психологических последствий результата. В ряде стран предсимптомное тестирование несовершеннолетним не проводится, за исключением случаев планирования ювенильной формы.
¶Лечение
Радикального лечения не существует; терапия симптоматическая. Для подавления хореи применяются тетрабеназин и дейтетрабеназин — препараты, снижающие уровень дофамина в синапсах. Депрессия и тревожность купируются антидепрессантами (СИОЗС), психозы — антипсихотиками. Немедикаментозная реабилитация включает логопедию, физиотерапию, трудотерапию и психологическую поддержку.
В России болезнь Хантингтона включена в перечень редких (орфанных) заболеваний; помощь пациентам концентрируется в специализированных центрах, крупнейший из которых работает на базе НИИ неврологии РАМН (Москва). Общественная поддержка пациентов организована в том числе через Ассоциацию помощи больным хореей Хантингтона.
¶Исследования
Основные направления современных исследований — разработка методов редактирования генов (CRISPR/Cas9), олигонуклеотидов, снижающих экспрессию мутантного гена (ASO-терапия), и аденовирусных векторов для доставки терапевтических генов. Клинические испытания нескольких подходов проходят на разных стадиях, однако устойчивого эффективного метода остановки дегенерации нейронов пока не достигнуто.
Источники: NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), «Орфанные заболевания» (справочник Минздрава РФ), Huntington's Disease Society of America, статьи в журналах The Lancet Neurology и Nature Reviews Neurology.