Ботулотоксин

Ботулотоксин — это нейротоксический белок, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum, а также некоторыми другими микроорганизмами рода Clostridium. Является одним из самых сильных известных природных ядов. В малых дозах применяется в медицине и косметологии для временного расслабления мышц, а также в качестве лекарственного средства при лечении ряда заболеваний, сопровождающихся патологическим мышечным спазмом.

История открытия и изучения

Первые задокументированные случаи массового отравления, вызванного ботулотоксином, относятся к концу XVIII века. В 1793 году в немецком городе Вильдбад произошла вспышка ботулизма среди людей, употреблявших кровяную колбасу. Термин «ботулизм» происходит от латинского botulus — «колбаса».

В 1895 году бельгийский микробиолог Эмиль ван Эрменгем впервые выделил бактерию Clostridium botulinum из остатков пищи, вызвавшей вспышку ботулизма, и описал её токсин. В 1920-х годах американский бактериолог Герман Соммер предпринял первые попытки очистки токсина, однако стабильная кристаллическая форма была получена лишь в 1946 году Карлом Ламманом и его коллегами.

В 1949 году было установлено, что ботулотоксин блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, что объясняет его паралитическое действие. В 1970-х годах американский офтальмолог Алан Скотт начал эксперименты по использованию ботулотоксина для лечения косоглазия. В 1989 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат Онаботулотоксин A (Botox) для лечения блефароспазма, косоглазия и гемифациального спазма. В 2002 году FDA одобрило применение ботулотоксина в косметологии для коррекции мимических морщин.

Химическая структура и механизм действия

Ботулотоксин представляет собой полипептидный комплекс, состоящий из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, соединенных дисульфидным мостиком. Молекула токсина имеет молекулярную массу около 150 кДа.

Механизм действия ботулотоксина включает несколько этапов:

1. Связывание: Тяжелая цепь токсина связывается со специфическими рецепторами на мембране пресинаптического окончания холинергических нейронов.
2. Интернализация: Комплекс токсин-рецептор проникает внутрь клетки путем эндоцитоза, образуя эндосому.
3. Транслокация: За счет изменения pH внутри эндосомы легкая цепь токсина (обладающая протеазной активностью) высвобождается в цитоплазму нейрона.
4. Протеолиз: Легкая цепь токсина расщепляет белки SNARE-комплекса (SNAP-25, VAMP/synaptobrevin и синтаксин), которые необходимы для слияния синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной.
5. Блокада высвобождения: В результате расщепления SNARE-белков высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель блокируется, что приводит к стойкому, но обратимому параличу мышцы или прекращению секреции железы.

Классификация и серотипы

Известно семь серотипов ботулотоксина, обозначаемых латинскими буквами от A до G. Серотипы A, B, E и F вызывают ботулизм у человека, серотипы C и D — у животных, серотип G — у человека и животных. Серотипы различаются по аминокислотной последовательности, антигенным свойствам и мишеням внутри SNARE-комплекса.

Наиболее изученным и широко применяемым в медицине является серотип A (ботулотоксин A). Серотип B также используется в клинической практике, но в меньшей степени. Серотипы E и F обладают более короткой продолжительностью действия и применяются в случаях, когда у пациента вырабатываются антитела к серотипу A.

Медицинское применение

Лечение спастичности и дистонии

Ботулотоксин используется для снижения патологического мышечного тонуса при:

• Цервикальной дистонии (спастической кривошее)
• Блефароспазме
• Гемифациальном спазме
• Спастичности после инсульта или черепно-мозговой травмы
• Детском церебральном параличе (спастические формы)
• Писчем спазме и других фокальных дистониях

Лечение гипергидроза

Инъекции ботулотоксина блокируют выделение пота в подмышечных впадинах, на ладонях и стопах при первичном локальном гипергидрозе. Эффект сохраняется от 6 до 12 месяцев.

Урология

Применяется при гиперактивном мочевом пузыре, нейрогенной детрузорной гиперактивности и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (для снижения тонуса сфинктера).

Офтальмология

Используется для лечения косоглазия, нистагма и лагофтальма (неполного смыкания век).

Гастроэнтерология

Применяется при ахалазии кардии, спазме сфинктера Одди и анальной трещине.

Косметология

Наиболее известное применение ботулотоксина — коррекция мимических морщин. Препарат вводится в мышцы лица, вызывая их временное расслабление. Основные зоны инъекций:

• Межбровная область (морщины «льва»)
• Лоб (горизонтальные морщины)
• Область вокруг глаз («гусиные лапки»)
• Область вокруг рта (кисетные морщины)
• Периоральная область (опущение уголков рта, подбородок)

Эффект от инъекций наступает через 3–7 дней и сохраняется в среднем 3–6 месяцев. Повторные инъекции проводят по мере восстановления мышечной активности.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты

Побочные эффекты, как правило, локальны и временны. К наиболее частым относятся:

• Боль, отёк, гематома в месте инъекции
• Птоз (опущение) века при инъекциях в область лба или межбровья
• Асимметрия лица
• Сухость глаз или, наоборот, слезотечение
• Головная боль
• Гриппоподобный синдром (редко)
• Дисфагия (затруднение глотания) при инъекциях в область шеи

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость препарата
• Беременность и период лактации
• Миастения и другие нервно-мышечные заболевания
• Воспалительные процессы в месте предполагаемой инъекции
• Приём некоторых антибиотиков (аминогликозиды, тетрациклины, линкозамиды) и антикоагулянтов

Токсикология и ботулизм

Ботулотоксин является причиной ботулизма — тяжёлого инфекционно-токсического заболевания. Различают несколько форм ботулизма:

• Пищевой ботулизм: возникает при употреблении продуктов, содержащих токсин (чаще всего консервированные овощи, грибы, мясные и рыбные консервы домашнего приготовления).
• Раневой ботулизм: развивается при попадании спор Clostridium botulinum в рану.
• Инфантильный ботулизм: возникает у детей до 6 месяцев при заглатывании спор, которые прорастают в кишечнике и начинают продуцировать токсин.
• Ингаляционный ботулизм: возможен при вдыхании аэрозоля с токсином (потенциальное биологическое оружие).

Симптомы ботулизма включают двоение в глазах, птоз, сухость во рту, нарушение глотания, слабость мышц шеи и конечностей, прогрессирующую дыхательную недостаточность. При отсутствии своевременного лечения летальность может достигать 30–60%. Лечение заключается в введении противоботулинической сыворотки и проведении интенсивной терапии.

Интересные факты

• Ботулотоксин в 10 раз токсичнее яда кураре и в 100 000 раз токсичнее зарина.
• Летальная доза для человека при внутримышечном введении составляет около 1 нг/кг массы тела, при внутривенном — 0,1–0,5 нг/кг.
• В 1989 году ботулотоксин был включён в список потенциальных агентов биологического оружия.
• В 2002 году FDA одобрило использование ботулотоксина для косметологических целей, что привело к массовому распространению процедуры.
• Существуют несколько коммерческих препаратов ботулотоксина: Ботокс (онаботулотоксин A, США), Диспорт (абоботулотоксин A, Великобритания), Ксеомин (инкоботулотоксин A, Германия), Релатокс (ботулотоксин A, Россия).

Источники

1. Ботулизм: руководство для врачей / Под ред. В. В. Никифорова. — М.: Медицина, 2005.
2. Клиническая токсикология / Под ред. Е. А. Лужникова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
3. Ботулотоксин в клинической практике / Под ред. А. В. Степаненко. — М.: Медицина, 2008.
4. Scott A. B. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery // Ophthalmology. — 1980. — Vol. 87, No. 10. — P. 1044–1049.
5. Dressler D., Adib Saberi F. Botulinum toxin: mechanisms of action // European Neurology. — 2005. — Vol. 53, No. 1. — P. 3–9.
6. Jankovic J. Botulinum toxin in clinical practice // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. — 2004. — Vol. 75, No. 7. — P. 951–957.
7. Brin M. F., Blitzer A. Botulinum toxin: basic science and clinical uses // Otolaryngologic Clinics of North America. — 2002. — Vol. 35, No. 5. — P. 1073–1092.
8. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ботулизма (Россия, 2013).