Фактор виллебранда¶

Фактор виллебранда (ФВ, vWF — от англ. von Willebrand factor) — гликопротеин плазмы крови, один из ключевых факторов свёртывания крови, обеспечивающий адгезию (прилипание) тромбоцитов к повреждённому сосудистому стенке и стабилизирующий фактор VIII в крови. Дефицит или дисфункция фактора виллебранда лежит в основе наследственного заболевания — болезни Виллебранда, наиболее распространённого врождённого нарушения свёртываемости.

¶Структура и биосинтез

Фактор виллебранда синтезируется в эндотелиальных клетках сосудов и мегакариоцитах — предшественниках тромбоцитов. Ген VWF расположен на коротком плече 12-й хромосомы (12p13.31) и включает 52 экзона. Продукт гена проходит сложный путь посттрансляционной модификации: в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи происходит гликозилирование и образование дисульфидных связей, в результате чего формируется мультимерная структура.

Циркулирующий в крови фактор виллебранда представляет собой набор мультимеров разной длины — от димеров до сверхкрупных мультимеров, состоящих из более чем 40 субъединиц. Молекулярная масса мономера составляет около 250 кДа. Сверхкрупные мультимеры обладают наибольшей биологической активностью и хранятся в специальных органеллах эндотелиальных клеток — тельцах Вейбеля-Паладе, а также в гранулах тромбоцитов.

¶Функции

Фактор виллебранда выполняет две основные функции:

• Адгезивную — связывается с коллагеном, обнажённым при повреждении сосудистой стенки, и одновременно с рецептором GPIbα на поверхности тромбоцитов, обеспечивая их прилипание в условиях высокого кровотока (артериолы, капилляры). Этот процесс называется первичным гемостазом.
• Транспортную — образует прочный комплекс с фактором VIII свёртывания крови, защищая его от преждевременной протеолитической деградации и продлевая период полужизни фактора VIII в плазме в несколько раз (с 1–2 часов до 8–12 часов).

Концентрация фактора виллебранда в плазме здорового человека составляет в среднем 10 мг/л (около 100 МЕ/дл). Уровень ФВ повышается с возрастом, при беременности, при стрессе, при воспалении, при приёме эстрогенов, при инфекциях и при синдроме Кушинга. Снижение уровня наблюдается при врождённом дефиците, при болезни Бернара-Сулье, при гипотиреозе и при некоторых заболеваниях печени.

¶Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда (vWD) — наследственное нарушение гемостаза, обусловленное количественным дефицитом или качественной аномалией фактора виллебранда. Распространённость составляет, по разным данным, от 0,1 до 1 % населения, что делает её наиболее частым врождённым нарушением свёртываемости крови. Наследуется преимущественно по аутосомному доминантному типу, хотя некоторые формы имеют рецессивное наследование.

¶Классификация

Выделяют три основных типа болезни:

Подтип 2B характеризуется повышенной автономной активностью связывания ФВ с рецептором GPIb, что приводит к агрегации тромбоцитов в кровотоке и их вторичному снижению в крови (тромбоцитопения). Подтип 2N («нома») проявляется снижением связывания ФВ с фактором VIII, имитируя клиническую картину гемофилии А с нормальным уровнем самого фактора VIII.

¶Клинические проявления

Основные симптомы — кровоточивость: носовые кровотечения, кровоточивость дёсен, обильные и длительные менструальные кровотечения, повышенная кровоточивость при травмах и послеоперационные кровотечения. Тяжесть проявлений варьирует от лёгких форм, выявляемых только при лабораторном обследовании, до тяжёлых форм с угрожающими жизни кровотечениями.

¶Диагностика

Основные лабораторные тесты при подозрении на болезнь Виллебранда:

• Активность ФВ в ристоцетин-кофакторном тесте (VWF:RCo) — оценка функции связывания ФВ с GPIb.
• Активность ФВ в тесте с коллагеном (VWF:CB) — оценка связывания с коллагеном.
• Антиген ФВ (VWF:Ag) — количественное определение белка иммунологическим методом.
• Активность фактора VIII (FVIII:C) — при болезни Виллебранда снижена вторично.
• Мультимерный анализ — электрофоретическое исследование распределения мультимеров, необходимое для уточнения подтипа.

Важно учитывать, что уровень ФВ является «белком острого фазы»: стресс, физическая нагрузка, беременность, воспаление и приём контрацептивов могут маскировать дефицит, повышая уровень ФВ до нормальных значений. Поэтому при сомнительных результатах исследование повторяют.

¶Лечение

При лёгких и умеренных формах болезни применяют десмопрессин (ДДАВП) — синтетический аналог вазопрессина, который стимулирует высвобождение ФВ из депо эндотелия и тромбоцитов. При неэффективности ДДАВП или при тяжёлых формах (3-й тип, подтип 2B) назначают концентраты фактора виллебранда, содержащие комплекс ФВ и фактора VIII. Для профилактики и лечения менструальных кровотечений применяют комбинированные оральные контрацептивы, транексамовую кислоту и внутриматочные гормональные системы. При неудержимых носовых кровотечениях используют местную тампонаду, прижигание или эмболизацию сосудов.

¶История

В 1926 году финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд описал пациентку с наследственной кровоточивостью, у которой время кровотечения было увеличено, но количество тромбоцитов и время свёртывания — в норме. Долгое время заболевание носило название «болезнь Виллебранда» без понимания его природы. В 1950-х годах было установлено, что болезнь обусловлена дефицитом отдельного плазменного фактора, названного фактором виллебранда. В 1985 году ген VWF был клонирован и картирован на 12-й хромосоме.

¶Исторические источники

• Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьёва. — М.: Медицина.
• Bolton-Maggs P. H. B. et al. Von Willebrand disease (VWD): a clinical and epidemiological survey // Haemophilia.
• Луговская Н. А., Мильченко Е. Н. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. — Томск.
• Federici A. B. et al. Von Willebrand factor: the changing paradigm of von Willebrand disease // American Journal of Hematology.