Гепарин как антикоагулянт¶

Гепарин — естественный антикоагулянт (вещество, препятствующее свёртыванию крови), относящийся к классу гликозаминогликанов. Представляет собой сульфатированный полисахарид, вырабатываемый в организме человека и животных тучными клетками и базофилами. В медицине применяется как лекарственное средство для профилактики и лечения тромбозов, а также в лабораторной практике для предотвращения свёртывания образцов крови.

¶История открытия

Гепарин был открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, работавшим в лаборатории Уильяма Хауэлла в Университете Джонса Хопкинса. Маклин выделил из печени собаки вещество, обладавшее выраженным антикоагулянтным действием, и предложил для него название «гепарин» (от греч. hepar — «печень»). В 1918 году Хауэлл и его сотрудница Эммет Холт продолжили исследования и подтвердили свойства соединения.

В 1930-х годах канадский исследователь Чарльз Бест и его коллеги разработали метод получения очищенного гепарина, пригодного для клинического применения. Первые препараты гепарина начали использоваться в медицинской практике в конце 1930-х — начале 1940-х годов. В 1939 году шведский учёный Эрик Янсон обнаружил, что гепарин образует комплексы с некоторыми белками плазмы, что положило начало изучению его механизма действия.

¶Химическое строение и свойства

Гепарин — линейный полисахарид, состоящий из чередующихся остатков глюкозамина и уроновых кислот (глюкуроновой или идуроновой). Молекула содержит большое число сульфатных групп, придающих ей сильный отрицательный заряд. Именно этот заряд обеспечивает связывание гепарина с белками-кофакторами.

Молекулярная масса гепарина варьирует в широких пределах — от 3 до 40 кДа в зависимости от источника и метода получения. По этому признаку различают:

• Нефракционированный гепарин (НФГ) — смесь молекул разной массы, применяется внутривенно и подкожно.
• Низкомолекулярные гепарины (НМГ) — фракции с массой 4–6 кДа, обладающие более предсказуемым действием и реже вызывающие побочные эффекты.

Гепарин хорошо растворим в воде, не проникает через плацентарный барьер и не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводится только парентерально.

¶Механизм действия

Антикоагулянтный эффект гепарина реализуется через взаимодействие с антитромбином III — белком плазмы, инактивирующим факторы свёртывания. Гепарин связывается с антитромбином III и вызывает изменение его конформации, что в десятки и сотни раз ускоряет инактивацию тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. В результате замедляется превращение фибриногена в фибрин и блокируется образование тромба.

Низкомолекулярные гепарины преимущественно инактивируют фактор Xa, тогда как нефракционированный гепарин в равной степени воздействует на тромбин и фактор Xa. Этим объясняются различия в фармакокинетике и способах лабораторного контроля двух групп препаратов.

¶Применение в медицине

Гепарин широко используется в клинической практике:

• профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда;
• антикоагуляция при операциях на сердце и сосудах с использованием аппарата искусственного кровообращения;
• профилактика тромбообразования при гемодиализе;
• поддержание проходимости катетеров и магистралей.

В лабораторной диагностике гепарин добавляют в пробирки для получения плазмы при биохимических исследованиях, поскольку он не изменяет концентрацию большинства определяемых компонентов, в отличие от других антикоагулянтов.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Основное нежелательное действие гепарина — риск кровотечений, который возрастает при передозировке. Для нейтрализации избыточного эффекта применяют протамина сульфат, связывающий гепарин.

Среди других осложнений:

• гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммунная реакция, при которой образуются антитела к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4, что парадоксально ведёт к тромбозам;
• остеопороз при длительном применении;
• аллергические реакции;
• повышение активности печёночных ферментов.

Противопоказания включают активные кровотечения, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлую тромбоцитопению и некоторые другие состояния. При беременности низкомолекулярные гепарины считаются относительно безопасными, поскольку не проникают через плаценту.

¶Контроль и дозирование

Эффективность нефракционированного гепарина оценивают по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), стремясь поддерживать его в определённом терапевтическом диапазоне. Для низкомолекулярных гепаринов контроль обычно не требуется благодаря предсказуемой фармакокинетике, однако при необходимости измеряют анти-Ха-активность.

Дозы подбираются индивидуально с учётом массы тела, показаний и риска кровотечений. При переходе с одного вида гепарина на другой требуется особый контроль.

¶Значение и перспективы

Гепарин остаётся одним из базовых антикоагулянтов в медицине на протяжении более восьмидесяти лет. Его получают из слизистой оболочки кишечника свиней и лёгких крупного рогатого скота. Ведутся работы по созданию синтетических аналогов и биотехнологических методов производства, что позволит снизить зависимость от животного сырья и уменьшить риск загрязнения препаратов.

Изучаются также неантикоагулянтные свойства гепарина — противовоспалительное, противоопухолевое и противовирусное действие, что открывает новые направления его применения.

Источники: учебники по фармакологии, материалы Всемирной организации здравоохранения, публикации по биохимии и гематологии, исторические обзоры по открытию гепарина.