Гранулематоз с полиангиитом¶

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) — это системный васкулит, характеризующийся воспалением стенок кровеносных сосудов (преимущественно артерий мелкого и среднего калибра) с образованием гранулём (очагов продуктивного воспаления). Заболевание относится к группе аутоиммунных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА). Основными мишенями патологического процесса являются верхние дыхательные пути, лёгкие и почки, однако возможно поражение практически любого органа. Без лечения ГПА имеет прогрессирующее течение и высокую летальность.

¶История

Первое описание заболевания, которое впоследствии стало ассоциироваться с гранулематозом с полиангиитом, принадлежит немецкому патологу Фридриху Вегенеру (Friedrich Wegener). В 1936 и 1939 годах он опубликовал наблюдения трёх пациентов с характерной триадой: некротизирующий гранулематоз верхних дыхательных путей, генерализованный васкулит и гломерулонефрит. В течение десятилетий болезнь носила эпоним «гранулематоз Вегенера». Однако в 2000-х годах в научном сообществе возникли этические дискуссии в связи с членством Вегенера в нацистской партии и его возможной причастностью к военным преступлениям. В 2011 году Американский колледж ревматологии (ACR), Европейская лига против ревматизма (EULAR) и другие профессиональные организации рекомендовали отказаться от эпонима и переименовать заболевание в «гранулематоз с полиангиитом». Это название точнее отражает патоморфологическую сущность процесса (гранулёмы + воспаление многих сосудов).

¶Этиология и патогенез

Точная причина ГПА неизвестна. Предполагается мультифакторная этиология с участием генетической предрасположенности, инфекционных триггеров и факторов окружающей среды.

¶Генетические факторы

Исследования показывают ассоциацию ГПА с определёнными аллелями главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности с HLA-DPB1. Также выявлена связь с полиморфизмами генов, кодирующих альфа-1-антитрипсин и рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов.

¶Инфекционные триггеры

Хроническое носительство Staphylococcus aureus в носовой полости рассматривается как один из возможных пусковых факторов, особенно у пациентов с рецидивирующим течением ГПА. Предполагается, что бактериальные антигены могут стимулировать продукцию антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) через механизм молекулярной мимикрии.

¶Патогенез

Ключевая роль в развитии заболевания принадлежит АНЦА, преимущественно направленным против протеиназы 3 (PR3). Аутоантитела связываются с PR3, экспрессированным на поверхности активированных нейтрофилов. Это приводит к дегрануляции нейтрофилов, высвобождению активных форм кислорода и протеолитических ферментов, что вызывает повреждение эндотелия сосудов. Воспалительная реакция сопровождается образованием гранулём — скоплений макрофагов, эпителиоидных и гигантских клеток, которые могут формировать очаги некроза.

¶Эпидемиология

Гранулематоз с полиангиитом относится к редким (орфанным) заболеваниям. Ежегодная заболеваемость в Европе и Северной Америке составляет 8–12 случаев на 1 миллион населения. Распространённость — около 20–30 случаев на 1 миллион. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на 40–60 лет. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой, хотя в некоторых исследованиях отмечается небольшое преобладание мужчин. ГПА встречается во всех этнических группах, однако чаще диагностируется у лиц европеоидной расы.

¶Клиническая картина

Клинические проявления ГПА разнообразны и зависят от локализации и степени поражения сосудов. Заболевание часто начинается с неспецифических симптомов: лихорадка, слабость, потеря веса, артралгии и миалгии.

¶Поражение верхних дыхательных путей

Наиболее частый и ранний признак (до 90% пациентов). Включает:

Ринит, синусит: заложенность носа, гнойные или кровянистые выделения, образование корок.
Носовые кровотечения.
Изъязвление слизистой носа, перфорация носовой перегородки.
Седловидная деформация носа (западение спинки носа) — результат разрушения хрящевой и костной ткани.
Средний отит, снижение слуха.
Стеноз (сужение) подскладочного пространства гортани — может приводить к стридору и дыхательной недостаточности.

¶Поражение нижних дыхательных путей

Встречается у 70–80% пациентов. Характерны:

Кашель (сухой или с мокротой).
Кровохарканье (вплоть до лёгочного кровотечения).
Одышка.
Боли в грудной клетке.
Инфильтраты в лёгких (на рентгенограмме или КТ — множественные, часто двусторонние, с тенденцией к распаду и образованию полостей).
Плеврит (воспаление плевры).

¶Поражение почек

Развивается у 70–80% пациентов и является одним из наиболее серьёзных проявлений. Характеризуется:

Гломерулонефрит (часто быстропрогрессирующий).
Гематурия (кровь в моче).
Протеинурия (белок в моче).
Артериальная гипертензия.
Почечная недостаточность (вплоть до терминальной стадии, требующей диализа).

¶Другие проявления

Глаза: конъюнктивит, склерит, эписклерит, увеит, гранулематозное поражение орбиты (псевдоопухоль), дакриоцистит.
Кожа: пальпируемая пурпура, язвы, узлы, геморрагические высыпания.
Нервная система: мононеврит (в том числе множественный), поражение черепных нервов, реже — церебральный васкулит.
Сердечно-сосудистая система: перикардит, миокардит, коронарит.
Суставы: артралгии, неэрозивный артрит.
Желудочно-кишечный тракт: боли в животе, диарея, кровотечения.

¶Диагностика

Диагноз ГПА устанавливается на основании клинической картины, лабораторных данных, результатов инструментальных методов и, при необходимости, биопсии.

¶Лабораторные методы

Общий анализ крови: анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение СОЭ.
Биохимический анализ крови: повышение уровня С-реактивного белка, креатинина (при поражении почек), снижение альбумина.
Анализ мочи: гематурия, протеинурия, цилиндрурия.
Серологический анализ: определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) методом иммуноферментного анализа (ИФА) и непрямой иммунофлюоресценции (НИФ). Для ГПА наиболее характерно наличие антител к протеиназе 3 (c-ANCA, anti-PR3). Положительный результат выявляется у 80–90% пациентов с активным системным заболеванием.

¶Инструментальные методы

Рентгенография и компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки: выявление инфильтратов, полостей, утолщения стенок бронхов.
КТ околоносовых пазух: признаки синусита, деструкция костных стенок.
Магнитно-резонансная томография (МРТ): для оценки поражения орбиты, головного мозга.
Функция внешнего дыхания: оценка вентиляционной способности лёгких.
Эхокардиография: для выявления перикардита или миокардита.
Бронхоскопия с биопсией: позволяет получить материал для гистологического исследования.

¶Морфологическая диагностика

Золотым стандартом подтверждения диагноза является биопсия поражённого органа (чаще всего — лёгкого, почки, слизистой носа). Гистологически выявляются:

Некротизирующий гранулематоз (очаги некроза, окружённые эпителиоидными и гигантскими клетками).
Некротизирующий васкулит с инфильтрацией стенки сосуда нейтрофилами, лимфоцитами и гигантскими клетками.
Гломерулонефрит с полулуниями (в биоптате почки).

¶Диагностические критерии

В клинической практике часто используются критерии Американского колледжа ревматологии (ACR, 1990) и классификация Chapel Hill Consensus Conference (2012). Для постановки диагноза обычно требуется наличие двух и более критериев из следующих:

Воспаление носа или рта (язвы, гнойные/кровянистые выделения).
Узелки, инфильтраты или полости в лёгких на рентгенограмме.
Микрогематурия или эритроцитарные цилиндры в моче.
Гранулематозное воспаление при биопсии.

¶Лечение

Лечение ГПА комплексное и включает два этапа: индукцию ремиссии (активное подавление воспаления) и поддерживающую терапию (предотвращение рецидивов). Терапия проводится под контролем ревматолога, часто в сотрудничестве с нефрологом, пульмонологом, оториноларингологом.

¶Индукция ремиссии

При тяжёлых, жизнеугрожающих формах (быстропрогрессирующий гломерулонефрит, лёгочное кровотечение):

Глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) в высоких дозах, часто в виде пульс-терапии.
Циклофосфамид (внутривенно или перорально) — препарат первой линии.
Ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20-антигену В-лимфоцитов) — альтернатива циклофосфамиду, особенно при противопоказаниях к нему или при рецидивах.
Плазмаферез — при тяжёлом почечном поражении (быстропрогрессирующий гломерулонефрит с полулуниями) или лёгочном кровотечении.

При локализованных или менее тяжёлых формах:

Глюкокортикостероиды в сочетании с метотрексатом или азатиоприном.

¶Поддерживающая терапия

После достижения ремиссии (обычно через 3–6 месяцев) дозу глюкокортикостероидов постепенно снижают. Для поддержания ремиссии назначают:

Азатиоприн.
Метотрексат.
Ритуксимаб (повторные курсы).
Микофенолата мофетил (реже).

Длительность поддерживающей терапии составляет не менее 18–24 месяцев, часто — пожизненно.

¶Профилактика инфекций

Учитывая высокий риск инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии, пациентам рекомендуется вакцинация от пневмококка, гриппа, а также профилактика пневмоцистной пневмонии (триметоприм/сульфаметоксазол).

¶Прогноз

Без лечения ГПА имеет крайне неблагоприятный прогноз: средняя выживаемость составляет около 5 месяцев, а двухлетняя летальность превышает 90%. При своевременной и адекватной терапии прогноз значительно улучшается. Современные схемы лечения позволяют достичь ремиссии у 70–90% пациентов. Однако заболевание склонно к рецидивам (частота рецидивов в течение 5 лет достигает 30–50%). Основными причинами смерти остаются почечная недостаточность, лёгочное кровотечение и инфекционные осложнения, связанные с терапией.

¶Источники

Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A., et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis & Rheumatism. 2013;65(1):1-11.
Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y., et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Annals of Internal Medicine. 1992;116(6):488-498.
Fauci A.S., Haynes B.F., Katz P., Wolff S.M. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Annals of Internal Medicine. 1983;98(1):76-85.
Comarmond C., Cacoub P. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener): clinical aspects and treatment. Autoimmunity Reviews. 2014;13(11):1121-1125.
Клинические рекомендации «Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)». Ассоциация ревматологов России, 2021.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →