Гранулёматоз с полиангиитом

Гранулёматоз с полиангиитом (ГПА) — это системный васкулит, аутоиммунное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением стенок кровеносных сосудов (преимущественно мелкого калибра: артериол, венул, капилляров) и некротизирующим поражением тканей, наиболее часто затрагивающим дыхательные пути и почки. Ранее заболевание было известно как гранулематоз Вегенера (по имени немецкого патолога Фридриха Вегенера, описавшего его в 1936–1939 годах), однако в 2011 году международное медицинское сообщество отказалось от этого названия в связи с нацистским прошлым учёного. ГПА относится к группе АНЦА-ассоциированных васкулитов (ААВ), при которых в крови выявляются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА).

Этиология и патогенез

Точная причина развития гранулёматоза с полиангиитом до конца не установлена. Заболевание имеет мультифакториальную природу, в основе которой лежит сочетание генетической предрасположенности, триггерных факторов окружающей среды и нарушений иммунной регуляции.

Генетические факторы

Исследования показывают связь ГПА с определёнными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности с HLA-DPB1*04:01. Повышенный риск развития заболевания также ассоциирован с мутациями в генах, кодирующих рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов и белки системы комплемента.

Факторы окружающей среды

В качестве возможных триггеров рассматриваются:

• хроническая инфекция слизистых оболочек, особенно носительство Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка);
• вдыхание кремниевой пыли, асбеста, некоторых химических веществ (например, растворителей);
• приём некоторых лекарственных препаратов (например, антибиотиков из группы сульфаниламидов, пропилтиоурацила);
• сезонные вирусные инфекции (грипп, парагрипп).

Патогенез

Ключевым звеном патогенеза является выработка АНЦА — аутоантител, направленных против цитоплазматических ферментов нейтрофилов. В 90% случаев при ГПА выявляются антитела к протеиназе-3 (PR3-АНЦА). АНЦА связываются с нейтрофилами, вызывая их активацию, адгезию к эндотелию сосудов и высвобождение активных форм кислорода и протеолитических ферментов. Это приводит к повреждению сосудистой стенки, развитию гранулематозного воспаления (образование узелков из макрофагов, лимфоцитов и гигантских клеток) и некрозу тканей.

Клиническая картина

Гранулёматоз с полиангиитом может поражать практически любые органы, но наиболее характерна триада: поражение верхних дыхательных путей, лёгких и почек. Заболевание протекает в двух основных формах: локализованной (ограниченной) и генерализованной (системной).

Поражение верхних дыхательных путей (80–90% случаев)

• Нос и околоносовые пазухи: хронический ринит, синусит, образование корок в носу, носовые кровотечения, изъязвления слизистой оболочки. Может развиться перфорация носовой перегородки, приводящая к седловидной деформации носа.
• Уши: средний отит, снижение слуха, боли в ухе.
• Гортань и трахея: стеноз (сужение) гортани, осиплость голоса, стридор (шумное дыхание).

Поражение лёгких (60–80% случаев)

• Клинические проявления: кашель (часто с мокротой, возможна кровохарканье), одышка, боли в грудной клетке.
• Рентгенологические изменения: на компьютерной томографии (КТ) выявляются множественные очаговые тени, инфильтраты, полости (каверны) с толстыми стенками, а также утолщение стенок бронхов. Характерна миграция инфильтратов.

Поражение почек (50–80% случаев)

Развивается гломерулонефрит — воспаление клубочков почек. Без лечения быстро прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности. Клинически проявляется протеинурией (белок в моче), гематурией (кровь в моче), артериальной гипертензией, отёками.

Поражение других органов

• Кожа (30–50% случаев): пурпура (мелкоточечные кровоизлияния), язвы, узелки, гангрена кончиков пальцев.
• Глаза (15–30% случаев): конъюнктивит, склерит, эписклерит, увеит, ретробульбарный неврит (поражение зрительного нерва), гранулемы орбиты.
• Нервная система (10–30% случаев): мононевриты (поражение отдельных нервов), полинейропатия, редко — инсульты.
• Сердечно-сосудистая система: перикардит, миокардит, инфаркты миокарда (вследствие васкулита коронарных артерий).
• Желудочно-кишечный тракт: боли в животе, диарея, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании сочетания клинических, лабораторных и инструментальных данных, а также результатов биопсии.

Лабораторные исследования

• Анализ крови: анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение СОЭ и С-реактивного белка.
• Иммунологический анализ: обнаружение АНЦА (особенно PR3-АНЦА) методом непрямой иммунофлюоресценции или ИФА. Высокий титр PR3-АНЦА является высокоспецифичным маркером ГПА.
• Анализ мочи: протеинурия, гематурия, цилиндрурия.

Инструментальные методы

• КТ органов грудной клетки: выявление инфильтратов, каверн, утолщений стенок бронхов.
• МРТ или КТ околоносовых пазух: оценка степени поражения слизистой оболочки, наличие гранулем.
• Биопсия: гистологическое исследование ткани (чаще всего носовой перегородки, лёгкого или почки). Характерные признаки: гранулематозное воспаление, некротизирующий васкулит, очаги некроза.

Дифференциальная диагностика

ГПА необходимо отличать от других васкулитов (микроскопический полиангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом), инфекций (туберкулёз, сифилис, грибковые поражения), злокачественных новообразований (лимфома, рак лёгкого), саркоидоза.

Лечение

Терапия ГПА направлена на подавление воспаления, достижение ремиссии и предотвращение рецидивов. Лечение делится на два этапа: индукция ремиссии и поддерживающая терапия.

Индукция ремиссии (острый период)

• Глюкокортикостероиды (ГКС): преднизолон или метилпреднизолон в высоких дозах (пульс-терапия или пероральный приём) для быстрого подавления воспаления.
• Цитостатики: циклофосфамид (внутривенно или перорально) или ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20-антигену В-лимфоцитов). Оба препарата доказали свою эффективность. Ритуксимаб часто предпочтительнее у пациентов с рецидивирующим течением или непереносимостью циклофосфамида.
• Плазмаферез: применяется при тяжёлом поражении почек (быстро прогрессирующий гломерулонефрит) или лёгких (лёгочное кровотечение) для удаления циркулирующих АНЦА.

Поддерживающая терапия

После достижения ремиссии (обычно через 3–6 месяцев) дозу ГКС постепенно снижают до минимально возможной. Цитостатик заменяют на менее токсичный препарат: азатиоприн, метотрексат или микофенолата мофетил. Ритуксимаб может применяться в виде повторных курсов каждые 6 месяцев.

Профилактика инфекций

Учитывая иммуносупрессивную терапию, пациентам рекомендуется вакцинация от пневмококка, гриппа, а также профилактика пневмоцистной пневмонии (триметоприм/сульфаметоксазол).

Прогноз

Без лечения гранулёматоз с полиангиитом имеет крайне неблагоприятный прогноз: средняя продолжительность жизни составляет менее 1 года, основная причина смерти — почечная недостаточность или лёгочное кровотечение. Своевременная диагностика и современная иммуносупрессивная терапия позволяют достичь ремиссии у 75–90% пациентов. Однако заболевание склонно к рецидивам (до 50% случаев в течение 5 лет). Факторами риска рецидива являются: носительство Staphylococcus aureus, высокий титр PR3-АНЦА, наличие лёгочных каверн, мужской пол.

История

Первое описание заболевания, вероятно, принадлежит шотландскому врачу Питеру Мак-Брайду (1897 год), который наблюдал пациента с изъязвлением носа, перфорацией перегородки и поражением лёгких. В 1936–1939 годах немецкий патолог Фридрих Вегенер опубликовал серию случаев, подробно описав клинико-морфологическую картину. В 1954 году американские врачи Годман и Чарг ввели термин «гранулематоз Вегенера». В 1985 году была установлена связь заболевания с АНЦА. В 2011 году Американский колледж ревматологии, Европейская лига против ревматизма и другие профессиональные сообщества рекомендовали заменить название на «гранулёматоз с полиангиитом» из-за нацистского прошлого Ф. Вегенера.

Эпидемиология

Гранулёматоз с полиангиитом — редкое заболевание. Заболеваемость составляет 3–10 случаев на 1 миллион населения в год. Чаще болеют люди европеоидной расы, пик заболеваемости приходится на возраст 40–60 лет. Небольшое преобладание мужчин (1,2:1).

Источники

• Клинические рекомендации «Гранулёматоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)», Ассоциация ревматологов России, 2021.
• Jennette J.C., Falk R.J. et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis & Rheumatism, 2013.
• Yates M., Watts R.A. et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases, 2016.
• Hoffman G.S., Specks U. et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Annals of Internal Medicine, 1992.
• Langford C.A. et al. Treatment of Wegener's granulomatosis. New England Journal of Medicine, 2006.