Грелин — гормон голода¶

Грелин — пептидный гормон, основной эндогенный стимулятор аппетита, продуцируемый главным образом клетками дна желудка. Открыт в 1999 году японским исследователем Масаядзу Кадзимой в лаборатории профессора Масатоси Наруми. Грелин относится к семейству гастрин-релизинг пептидов и является единственным известным периферическим гормоном, который стимулирует приём пищи, повышая активность нейронов аркуатного ядра гипоталамуса.

¶Структура и биосинтез

Грелин представляет собой линейный пептид из 28 аминокислотных остатков. Для биологической активности необходимо уникальное посттрансляционное модифицирование — ацилирование остатка серина в третьей позиции жирнокислотным остатком (обычно декановой кислотой). Ацилированная форма (ацилгрелин) связывается с рецептором грелина (GHS-R1a), тогда как деацилированная форма считается биологически неактивной, хотя впоследствии были обнаружены и её отдельные эффекты.

Ген грелина (GHRL) у человека расположен на хромосоме 3p25-26. Помимо собственно грелина, продуктами этого гена являются обезглавленный вариант (дез-Гли-грелин) и нейромедицин B — пептид, участвующий в регуляции репродуктивной функции.

Основным местом синтеза является дно желудка — X/A-подобные эндокринные клетки слизистой оболочки. Дополнительно грелин продуцируется в поджелудочной железе, кишечнике, почках, гипоталамусе (нейроны аркуатного ядра) и других тканях. Секреция усиливается перед приёмом пищи и подавляется после еды, что формирует циркадный ритм, коррелирующий с привычными интервалами между приёмами пищи.

¶Механизм действия

Грелин действует через рецептор грелина GHS-R1a, принадлежащий к семейству G-белок-связанных рецепторов (GPCR). Основные пути сигнализации включают активацию фосфолипазы C и повышение внутриклеточного кальция, а также стимуляцию пути MAP-киназы.

Рецепторы грелина локализованы в гипоталамусе (аркуатное ядро, вентролатеральное ядро), гипофизе, блуждающем нерве, надпочечниках, сердце, сосудистой стенке, костной ткани и других органах. Это объясняет широкий спектр физиологических эффектов гормона.

¶Физиологические функции

¶Регуляция аппетита и массы тела

Основная роль грелина — повышение пищевого поведения. Гормон активирует нейроны, выделяющие нейропептид Y (NPY) и агрессивный пептид, связанный с агиРП (AgRP), и одновременно подавляет нейроны проопиомеланокортина (POMC). Результат — усиление голода и снижение энергозатрат. Уровень грелина в крови повышается натощак и снижается в течение первого часа после еды.

¶Секреция гормона роста

Грелин является естественным лигандом секретагога-рецептора гормона роста и стимулирует высвобождение соматотропина из передней доли гипофиза — как напрямую, так и через гипоталамический гормон релизинг (GHRH).

¶Влияние на сердечно-сосудистую систему

Грелин обладает кардиопротективными свойствами: усиливает сократимость миокарда, расширяет сосуды, проявляет противовоспалительное действие в сосудистой стенке. У пациентов с сердечной недостаточностью уровень грелина, как правило, повышен.

¶Другие эффекты

Грелин участвует в регуляции секреции инсулина (островковые бета-клетки экспрессируют рецепторы грелина), влияет на углеводный обмен, стимулирует высвобождение пролактина и адренокортикотропного гормона, а также модулирует иммунные реакции и нейропластичность.

¶Грелин и ожирение

Исследования показали, что у лиц с ожирением базальный уровень грелина, как правило, снижен, а его постпрандиальное снижение менее выражено. Это рассматривается как компенсаторный механизм, а не причина избыточной массы тела. После бариатрических операций (например, желудочного обходного шунтирования) уровень грелина существенно снижается, что вносит вклад в устойчивое снижение веса.

¶Грелин и нейробиология

Помимо пищевого поведения, грелин модулирует память и обучение, действуя через гиппокамп. Установлено участие гормона в формировании вознаграждения, связанного с пищей, и в мотивационных процессах. Грелин также проявляет нейропротективные свойства в экспериментальных моделях болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

¶Клиническое значение

Антагонисты рецептора грелина изучаются как потенциальные средства против ожирения. С другой стороны, агонисты грелина (например, макриморлин) разрабатываются для лечения саркопении, анорексии и синдрома короткого кишечника. Грелин-связывающие пептиды, блокирующие взаимодействие гормона с рецептором, находятся на стадии доклинических исследований.

История изучения грелина стала отправной точкой для переосмысления понимания энергетического гомеостаза: было показано, что аппетит регулируется не только центральными механизмами, но и сложной системой периферических сигналов, в которой грелин играет ключевую роль.

Источники:

• Kojima M. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature. 1999.
• Müller T.D. et al. Ghrelin // Molecular Metabolism. 2015.
• Zigman J.M. et al. Ghrelin and Obesity: A Current Perspective // Endocrinology. 2016.
• Date Y. et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans // Endocrinology. 2001.
• Наруми М. и соавт. Исследования грелина и его рецептора.