Грибковый менингит

Грибковый менингит — это тяжёлое инфекционное заболевание, характеризующееся воспалением мягких мозговых оболочек, вызванным патогенными грибами. В отличие от бактериального или вирусного менингита, грибковый менингит чаще протекает подостро или хронически, а его развитие обычно связано с иммуносупрессивными состояниями у пациента. Основными возбудителями являются дрожжеподобные грибы рода Cryptococcus, Candida, Histoplasma, Coccidioides, а также плесневые грибы Aspergillus. Заболевание относится к редким, но быстро прогрессирующим формам менингита с высокой летальностью при отсутствии специфической противогрибковой терапии.

Этиология и возбудители

Грибковый менингит может вызываться различными видами грибов, которые делятся на две основные группы: возбудители, обитающие в окружающей среде (геофильные), и условно-патогенные грибы, постоянно присутствующие в организме человека.

• Криптококк (Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii) — наиболее частый возбудитель грибкового менингита у людей с ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов после трансплантации органов. Криптококки передаются воздушно-капельным путём из почвы, загрязнённой помётом птиц (особенно голубей).
• Кандида (Candida albicans и другие виды) — вызывает менингит у новорождённых, недоношенных детей, а также у пациентов с центральными венозными катетерами или длительной антибиотикотерапией. Обычно является частью гематогенной диссеминации кандидозной инфекции.
• Гистоплазма (Histoplasma capsulatum) — возбудитель гистоплазмоза, эндемичного для долин рек Миссисипи и Огайо в США, а также для некоторых регионов Латинской Америки. В России встречается редко, обычно у лиц, побывавших в эндемичных зонах.
• Кокцидиоидес (Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii) — возбудитель кокцидиоидомикоза, распространённого в аридных зонах Юго-Запада США и Мексики.
• Аспергилл (Aspergillus fumigatus и другие) — возбудитель инвазивного аспергиллёза, поражающий в первую очередь пациентов с глубокой нейтропенией (после химиотерапии злокачественных новообразований).
• Другие грибы — Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, Zygomycetes — встречаются реже, но могут вызывать менингит на фоне выраженного иммунодефицита.

Патогенез

Грибы проникают в организм человека преимущественно через дыхательные пути (ингаляция спор) или через повреждённую кожу и слизистые оболочки. У лиц с нормальным иммунитетом инфекция может протекать бессимптомно или ограничиваться лёгким респираторным заболеванием. Однако при ослабленном иммунном ответе, особенно при снижении количества CD4+ Т-лимфоцитов (менее 100 клеток/мкл), происходит диссеминация гриба с током крови.

Гематогенным путём возбудитель достигает головного мозга и проникает через гематоэнцефалический барьер. В субарахноидальном пространстве грибы вызывают хроническое воспаление, приводящее к отёку мозговых оболочек, образованию гранулём и фиброзных спаек. При аспергиллёзе и кандидозе возможно формирование абсцессов головного мозга. Нарушение ликвородинамики часто приводит к развитию гидроцефалии.

Клиническая картина

Симптомы грибкового менингита развиваются медленно, в течение нескольких недель или месяцев, что отличает его от острого бактериального менингита. Основные проявления включают:

• Головная боль — тупая, распирающая, усиливающаяся ночью или при перемене положения тела.
• Субфебрильная лихорадка (до 37,5–38,5 °C), могут наблюдаться ознобы.
• Менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского) выражены слабее, чем при бактериальном менингите, и часто отсутствуют на ранних стадиях.
• Нарушения зрения — нечёткость, двоение в глазах, фотофобия.
• Когнитивные расстройства — заторможенность, сонливость, снижение памяти.
• Судороги — возникают у 10–20% пациентов, особенно при наличии очаговых поражений мозга.

При криптококковом менингите у больных с ВИЧ-инфекцией нередко наблюдается выраженная внутричерепная гипертензия (давление ликвора превышает 200 мм вод. ст.), что является прогностически неблагоприятным признаком. Для кокцидиоидного менингита характерно вовлечение основания черепа с поражением черепных нервов.

Диагностика

Диагноз грибкового менингита устанавливается на основании клинических данных, результатов исследования спинномозговой жидкости (ликвора) и микробиологических методов.

Лабораторные методы

• Люмбальная пункция — обязательная процедура. Ликвор обычно прозрачный или слегка опалесцирующий, давление повышено. При криптококкозе ликвор может быть мутным. Цитоз (количество клеток) умеренный (от 50 до 500 клеток/мкл), с преобладанием лимфоцитов. Уровень белка повышен (0,5–2,0 г/л), глюкоза — снижена.
• Микроскопическое исследование — окраска ликвора тушью («Indian ink») позволяет выявить капсулы криптококка. При аспергиллёзе и кандидозе микроскопия менее чувствительна.
• Культуральное исследование — посев ликвора на грибные среды (Сабуро, агар с декстрозой). Чувствительность криптококка составляет 90–95%, для других грибов — ниже.
• Антигенные тесты — определение криптококкового антигена CrAg в ликворе и сыворотке крови методом латекс-агглютинации или ИФА. Крайне чувствительный и специфичный метод (до 99%).
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — позволяет выявить ДНК грибов, особенно полезна для диагностики Histoplasma и Coccidioides, когда культуральный метод даёт отрицательный результат.

Инструментальные методы

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга — с контрастированием позволяет выявить менингеальное усиление, гранулёмы, абсцессы, гидроцефалию.
• Компьютерная томография (КТ) — используется для оценки отёка мозга и исключения объёмных образований перед люмбальной пункцией.

Лечение

Терапия грибкового менингита проводится исключительно в условиях стационара, часто в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Основное направление — применение системных противогрибковых препаратов.

• Амфотерицин B (дезоксихолат или липосомальные формы) — препарат выбора для начальной терапии (индукционная фаза) при криптококковом, кандидозном, аспергиллёзном и гистоплазмозном менингитах. Вводится внутривенно капельно, часто в комбинации с флуцитозином (5-фторцитозин) в течение 2–6 недель.
• Флуконазол — применяется на этапе консолидации и поддерживающей терапии (обычно от 6 до 12 месяцев) после индукции амфотерицином B. В высокой суточной дозе (400–800 мг) может использоваться перорально.
• Во риконазол — препарат выбора при инвазивном аспергиллёзе, включая аспергиллёзный менингит. Назначается внутривенно или внутрь.
• Итраконазол и позаконазол — применяются при гистоплазмозе и других эндемических микозах.
• Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) — малоэффективны при менингите из-за плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер, однако могут использоваться в комбинации при кандидозе.

При выраженной внутричерепной гипертензии проводятся повторные люмбальные пункции или устанавливается люмбальный дренаж для снижения давления. В случае развития гидроцефалии может потребоваться шунтирующая операция (вентрикулоперитонеальное шунтирование).

Коррекция иммунодефицита — неотъемлемая часть лечения. У пациентов с ВИЧ-инфекцией обязательно назначение антиретровирусной терапии (АРТ), однако её начало должно быть отсрочено на несколько недель после старта противогрибковой терапии из-за риска синдрома восстановления иммунитета.

Прогноз

Прогноз при грибковом менингите серьёзный. Без лечения летальность достигает 100% в течение нескольких месяцев. При своевременно начатой противогрибковой терапии выживаемость у пациентов без глубокого иммунодефицита составляет 70–90%. У больных СПИДом (ВИЧ-инфекция) летальность может достигать 30–50% даже на фоне лечения.

Наиболее неблагоприятные факторы прогноза: низкий уровень сознания при поступлении (кома), выраженная внутричерепная гипертензия, наличие абсцессов мозга, а также резистентность возбудителя к амфотерицину B. Долгосрочные неврологические последствия (головные боли, снижение когнитивных функций) возможны у 20–30% выживших.

Эпидемиология и профилактика

Грибковый менингит — редкое заболевание в целом (1–2 случая на 100 000 населения в год в эндемичных регионах), однако его распространённость резко возросла с появлением пандемии ВИЧ/СПИД. В странах Африки к югу от Сахары грибковый менингит является одной из основных причин смерти среди больных СПИДом. В России заболевание регистрируется спорадически, чаще у пациентов с ВИЧ-инфекцией, перенёсших трансплантацию, или получающих длительную иммуносупрессивную терапию.

Профилактика включает:

• Первичную профилактику у лиц с тяжёлым иммунодефицитом (например, назначение флуконазола при CD4+ <200 клеток/мкл).
• Своевременное выявление и лечение ВИЧ-инфекции.
• Использование современных методов защиты при работе с почвой (маски, перчатки) для лиц, имеющих профессиональный контакт с грибами.
• Контроль качества спинномозговых катетеров и стерильность медицинских инструментов.

Источники

1. Baddley J.W., Thompson G.R. «Infectious Diseases of the Central Nervous System» — Springer, 2019.
2. Saag M.S. et al. «Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease» — Clinical Infectious Diseases, 2020.
3. Limper A.H. et al. «Fungal Infections in HIV-infected Individuals» — Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 2018.
4. Никитин А.Н., Белова Е.Г. «Нейроинфекции: руководство для врачей» — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
5. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). «Coremplications of HIV/AIDS: Cryptococcal meningitis» — WHO Technical Report, 2019.