Хорея Гентингтона: симптомы, диагностика и лечение¶

Хорея Гентингтона (болезнь Гентингтона, хроническая хорея Гентингтона) — наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарушением координации движений, психическими расстройствами и деменцией. Обусловлена мутацией гена HTT на коротком плече 4-й хромосомы, приводящей к аномальному удлинению тринуклеотидного повтора CAG. Относится к группе тринуклеотидных репит-болезней. Средняя частота — 4–10 случаев на 100 000 человек в популяциях европейского происхождения; в России заболевание регистрируется реже, но точная статистика затруднена из-за поздней диагностики.

¶История

Впервые заболевание было описано американским врачом Джорджем Хантингтоном в 1872 году в статье «On chorea» («О хорее»), опубликованной в Medical and Surgical Reporter of Philadelphia. Хантингтон наблюдал семьи из Лонг-Айленда, где болезнь передавалась из поколения в поколение, и сформулировал три ключевых признака: наследование по доминантному типу, начало в зрелом возрасте и прогрессирующее течение с деменцией. Название «хорея» происходит от греческого «choreia» — «пляска», что отражает характерные непроизвольные хаотичные движения.

В 1968 году в США была основана Ассоциация по борьбе с болезнью Хантингтона (HDSA), ставшая крупнейшей организацией по поддержке пациентов. В 1983 году группа исследователей под руководством Джеймса Гаселла локализовала ген заболевания на 4-й хромосоме. В 1993 году ген HTT был клонирован, а мутация — идентифицирована как расширение CAG-повторов.

¶Генетика и патогенез

Ген HTT кодирует белок хантингтин, функция которого до конца не изучена, но он участвует в транскрипции, внутриклеточном транспорте и апоптозе. У здорового человека число CAG-повторов в гене не превышает 35. При 36–39 повторах мутация имеет неполную пенетрантность (возможна поздняя манифестация), при 40 и более — полную пенетрантность и неизбежное развитие заболевания.

Удлинённый белок хантингтин складывается в агрегаты (инклюзия), которые токсичны для нейронов, прежде всего полосатого тела (стриатума) — структуры, отвечающей за контроль движений и поведения. Гибель нейронов хвостатого ядра и скорлупы приводит к характерной клинической картине. Наблюдается эффект генетической антисипации: при передаче от отца число повторов может увеличиваться, что объясняет более раннее начало болезни у детей.

¶Клиническая картина

Заболевание обычно манифестирует в возрасте 30–50 лет, хотя выделяют ювенильную форму (форма Вестфаля), начинающуюся до 20 лет — она чаще связана с большими CAG-повторами, переданными от отца, и проявляется преимущественно нарушениями походки, тугоподвижностью и когнитивными расстройствами, а не хореей.

Основные проявления взрослой формы:

• Двигательные нарушения. Хорея — непроизвольные, неритмичные, хаотичные движения мышц лица, конечностей и туловища. Со временем присоединяются дистония, миоклонус, тугоподвижность, нарушения глотания и речи (дизартрия). Пациенты утрачивают контроль над движениями, что приводит к падениям, травмам и быстрой утрате трудоспособности.
• Психические расстройства. Депрессия (выявляется у 30–40 % пациентов, может быть ранним признаком), тревожность, апатия, раздражительность, обсессивно-компульсивные расстройства. У части больных развиваются психозы.
• Когнитивные нарушения. Медленно прогрессирующая деменция с преобладанием нарушений исполнительных функций, памяти и внимания.

Средняя продолжительность жизни после манифестации — 15–20 лет; причинами смерти чаще всего служат аспирационная пневмония, сердечно-сосудистые осложнения и последствия травм.

¶Диагностика

Диагноз основывается на клинических данных (характерная хорея, семейный анамнез, прогрессирующее течение) и подтверждается генетическим тестом, выявляющим расширение CAG-повторов в гене HTT. Нейровизуализация (МРТ) показывает атрофию хвостатого ядра и коры головного мозга. Дифференциальную диагностику проводят с хореей Сиденхэма, болезнью Вильсона, нейроакантоцитозом, хореей, вызванной приёмом нейролептиков, и другими тринуклеотидными болезнями.

Пренатальная и предиктивная генетическая диагностика проводятся по строгим показаниям с обязательным генетическим консультированием. В России тестирование доступно в специализированных медико-генетических центрах.

¶Лечение

Этиотропной терапии не существует; лечение симптоматическое. Для подавления хореи применяются тетрабеназин и депренил (селективные ингибиторы ВМТ), а также нейролептики (рисперидон, оланзапин) в низких дозах. Психические расстройства купируются антидепрессантами и антипсихотиками. Немедикаментозная реабилитация включает логопедию, физиотерапию, трудотерапию и психологическую поддержку.

В России помощь пациентам оказывают в рамках программы «Орфанет» для редких заболеваний; пациенты обеспечиваются препаратами за счёт бюджета. Общественную поддержку оказывает Всероссийское общество больных болезнью Гентингтона.

¶Исследования

Ведутся клинические испытания терапий, направленных на подавление синтеза белка хантингтина — с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO), РНК-интерференции и ген-терапии. Наиболее изученный препарат — томинерсен (Tominersen), однако его III фаза была приостановлена в 2021 году из-за неблагоприятного соотношения пользы и рисков. Исследования продолжаются с пересмотром дозировок и подходов к доставке.

Источники:

• Хантингтон Дж. On Chorea. Medical and Surgical Reporter of Philadelphia, 1872.
• Huntington's Disease Society of America. Clinical Care Guidelines.
• Национальная медицинская энциклопедия; справочник по нервным болезням (под ред. Е. В. Шмидта).
• GeneReviews: Huntington Disease (University of Washington, Seattle).