IMGT/HLA

IMGT/HLA — это специализированная база данных, содержащая последовательности генов и аллелей главного комплекса гистосовместимости (MHC) человека, известного как система HLA (Human Leukocyte Antigen). База данных является частью международного проекта IMGT (ImMunoGeneTics), посвящённого иммуногенетике, и служит эталонным источником для номенклатуры, аннотации и классификации HLA-генов. Она поддерживается и обновляется Европейским биоинформатическим институтом (EBI) в сотрудничестве с Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международным обществом по трансплантации (ITS).

История создания и развития

Предпосылки возникновения

Система HLA была открыта в середине XX века в ходе исследований трансплантационного иммунитета. К 1970-м годам стало ясно, что гены HLA обладают чрезвычайной полиморфностью — сотни вариантов (аллелей) каждого гена. Для стандартизации их обозначения и обмена данными между лабораториями мира потребовалась единая номенклатура. В 1968 году был создан Комитет по номенклатуре HLA, который начал присваивать официальные названия новым аллелям.

Создание базы данных

В 1990-х годах, с развитием молекулярно-генетических методов секвенирования, количество известных аллелей HLA резко возросло. Возникла необходимость в централизованном хранилище последовательностей. В 1998 году группа исследователей под руководством профессора Жана-Луи Лемера (Франция) инициировала проект IMGT, а в 2000 году была запущена специализированная база IMGT/HLA. Первоначально она содержала около 500 аллелей, но к 2024 году их число превысило 35 000.

Современное состояние

На сегодняшний день IMGT/HLA является официальным репозиторием ВОЗ для всех последовательностей HLA. База данных обновляется ежеквартально, каждое обновление включает новые аллели, исправления ошибок и уточнения аннотаций. Доступ к данным свободный и бесплатный через веб-интерфейс и API.

Структура и содержание базы данных

Гены и аллели

IMGT/HLA охватывает все известные гены системы HLA, расположенные на коротком плече 6-й хромосомы человека (6p21.3). Основные классы генов:

• Класс I: HLA-A, HLA-B, HLA-C (классические), а также HLA-E, HLA-F, HLA-G (неклассические).
• Класс II: HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DPA1, HLA-DPB1 и другие.
• Псевдогены и некодирующие области: HLA-DRB2, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5 и др.

Для каждого аллеля в базе хранится:

• Полная нуклеотидная последовательность (кодирующая область, а также интроны и регуляторные участки для некоторых аллелей).
• Аминокислотная последовательность.
• Официальное название по номенклатуре HLA (например, HLA-A*02:01:01:01).
• Информация о происхождении (этническая группа, популяция).
• Ссылки на публикации, в которых аллель был впервые описан.
• Данные о частоте встречаемости в различных популяциях.

Номенклатура HLA

IMGT/HLA строго придерживается системы номенклатуры, утверждённой Комитетом ВОЗ. Название аллеля состоит из нескольких полей, разделённых двоеточиями:

• Ген (например, HLA-A).
• Звёздочка (*) — отделяет название гена от аллеля.
• Группа аллелей (первые две цифры, например, 02) — соответствует серологическому типу.
• Специфический аллель (следующие две цифры, например, 01) — нумерация по порядку открытия.
• Синкодон (две цифры после второго двоеточия) — указывает на синонимичные замены в кодирующей области.
• Некодирующая область (две цифры после третьего двоеточия) — обозначает варианты в интронах или регуляторных участках.

Пример: HLA-A02:01:01:01 — наиболее распространённый аллель HLA-A02.

Инструменты поиска и анализа

База данных предоставляет несколько способов работы с информацией:

• Поиск по аллелю: по названию, части названия или последовательности.
• Выравнивание последовательностей: позволяет сравнивать несколько аллелей одного гена.
• Генетические карты: визуализация расположения генов на хромосоме.
• Статистические данные: частоты аллелей в популяциях мира.
• Инструмент для номенклатуры: автоматическое присвоение названия новой последовательности.

Применение IMGT/HLA

Трансплантология

Основное практическое применение базы данных — обеспечение совместимости донора и реципиента при трансплантации органов и тканей (особенно костного мозга и почки). Врачи-трансплантологи используют IMGT/HLA для:

• Определения HLA-типа пациента и донора.
• Поиска совместимых доноров в регистрах.
• Анализа антител-опосредованного отторжения.

Иммуногенетика и популяционные исследования

Данные IMGT/HLA используются для изучения:

• Эволюции HLA-генов и их полиморфизма.
• Связи между определёнными аллелями и аутоиммунными заболеваниями (например, HLA-B27 и анкилозирующий спондилит).
• Популяционной генетики: распределение аллелей в разных этнических группах.

Разработка вакцин и иммунотерапия

В области онкологии и инфекционных заболеваний IMGT/HLA помогает:

• Предсказывать иммунный ответ на пептидные вакцины.
• Разрабатывать персонализированные иммунотерапевтические препараты (например, CAR-T-клетки, учитывающие HLA-тип пациента).
• Изучать механизмы ускользания вирусов (например, ВИЧ) от иммунной системы через мутации в HLA-связывающих пептидах.

Судебная медицина и идентификация личности

В криминалистике и ДНК-идентификации HLA-типирование применяется реже, чем STR-анализ, но может использоваться в сложных случаях (например, при идентификации останков).

Критика и ограничения

Проблемы полноты данных

Несмотря на огромный объём, IMGT/HLA не является абсолютно полной. Многие аллели, особенно редкие, могут быть не описаны из-за недостатка финансирования или отсутствия образцов из определённых популяций (например, коренных народов Африки или Амазонии). Это приводит к смещению данных в сторону европеоидной расы.

Технические ограничения

• Некоторые последовательности содержат ошибки, которые могут быть исправлены только после повторного секвенирования.
• Для многих аллелей отсутствуют данные о полных интронах и регуляторных участках, что ограничивает их использование в исследованиях экспрессии генов.

Этические аспекты

Сбор и хранение генетических данных о HLA-типах вызывает вопросы конфиденциальности. Хотя IMGT/HLA не содержит персональных данных, в некоторых странах (включая Россию) существуют законы, регулирующие оборот генетической информации (Федеральный закон № 242-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части геномной регистрации»).

Интересные факты

• Рекордный полиморфизм: Ген HLA-B является самым полиморфным геном человека — на 2024 год известно более 7000 его аллелей.
• Связь с COVID-19: Исследования показали, что некоторые аллели HLA (например, HLA-B15:01) связаны с бессимптомным течением COVID-19, тогда как другие (HLA-A01:01) — с тяжёлым.
• Использование в антропологии: По распределению HLA-аллелей можно проследить миграции древних народов, например, связь между популяциями Сибири и коренными американцами.
• Автоматизация номенклатуры: С 2010 года все новые аллели присваиваются автоматически через систему IMGT/HLA, что исключает субъективные ошибки.

Источники

1. Robinson J, Halliwell JA, Hayhurst JD, et al. The IPD and IMGT/HLA database: allele variant databases. Nucleic Acids Research. 2015;43(Database issue):D423-D431.
2. Marsh SGE, Albert ED, Bodmer WF, et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 2010. Tissue Antigens. 2010;75(4):291-455.
3. Официальный сайт IMGT/HLA: www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla (доступ свободный).
4. Федеральный закон от 03.12.2008 № 242-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части геномной регистрации» (с изменениями и дополнениями).
5. Gragert L, Madbouly A, Freeman J, et al. Six-locus high-resolution HLA haplotype frequencies derived from mixed-resolution DNA typing for the entire US donor registry. Human Immunology. 2013;74(10):1313-1320.