Ингибиторы нейраминидазы: механизм действия¶

Ингибиторы нейраминидазы — класс противовирусных препаратов, применяемых для лечения и профилактики гриппа. Механизм их действия основан на блокировании фермента нейраминидазы, который находится на поверхности вирусной частицы (вириона) вируса гриппа типов А и В. Представителями класса являются осельтамивир («Тамифлю»), занамивир («Реленза»), перамивир и ланинамивир.

¶Механизм действия

¶Роль нейраминидазы в жизненном цикле вируса

Нейраминидаза — фермент класса гликозидаз, который расщепляет сиаловые кислоты на поверхности клеток-мишеней. В жизненном цикле вируса гриппа этот фермент выполняет две ключевые функции:

1. Облегчение проникновения вируса в клетку. Нейраминидаза расщепляет сиаловые кислоты в слизистых выделениях дыхательных путей, что позволяет вириону достичь поверхности эпителиальной клетки.
2. Высвобождение новых вирионов. После репликации вирусного генома и сборки новых частиц они остаются связанными с клеточной мембраной через гемагглютинин (второй поверхностный белок вируса). Нейраминидаза отщепляет сиаловые кислоты от клеточной мембраны и от самого вириона, что позволяет дочерним вирусным частицам отделиться и инфицировать новые клетки.

¶Принцип блокирования фермента

Ингибиторы нейраминидазы являются структурными аналогами сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовой кислоты). Они конкурентно связываются с активным центром фермента, занимая место природного субстрата. В результате нейраминидаза теряет способность расщеплять сиаловые кислоты.

Следствием этого является агрегация новых вирусных частиц на поверхности инфицированной клетки. Вирионы не могут отделиться и распространиться по дыхательным путям, что ограничивает инфекционный процесс одним-двумя циклами репликации. Вирусная нагрузка в организме снижается, длительность заболевания сокращается, а вероятность развития тяжёлых осложнений уменьшается.

¶Особенности связывания

Активный центр нейраминидазы вируса гриппа высококонсервативен (мало изменяется при мутациях) по сравнению с гемагглютинином. Это делает фермент удобной мишенью для лекарственных средств. Ингибиторы нейраминидазы действуют на вирусы обоих типов (А и В), в отличие от более старых препаратов — адамантанов (амантадин, римантадин), которые эффективны только против вируса типа А.

¶Фармакологические свойства

¶Представители класса

¶Фармакокинетика

Осельтамивир является пролекарством: после приёма внутрь он гидролизуется эстеразами печени до активного метаболита — осельтамивира карбоксилата. Занамивир и перамивир применяются в виде активных форм. Препараты выводятся почками, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Клиническое применение

¶Показания

Ингибиторы нейраминидазы применяются для:

• лечения гриппа у взрослых и детей при появлении симптомов в течение первых 48 часов (максимальная эффективность достигается при раннем начале терапии);
• постэкспозиционной профилактики гриппа у лиц, контактировавших с больными;
• сезонной профилактики в период эпидемий (по эпидемиологическим показаниям).

¶Эффективность

Клинические исследования показывают, что при применении осельтамивира в первые 48 часов от начала заболевания продолжительность лихорадки и общих симптомов сокращается примерно на 1–1,5 суток. Также снижается частота осложнений, требующих назначения антибиотиков (например, пневмонии), и риск госпитализации.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты — тошнота, рвота и диспепсические явления (преимущественно при приёме осельтамивира). Занамивир может вызывать бронхоспазм, поэтому противопоказан пациентам с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких. Перамивир может вызывать реакции гиперчувствительности.

¶Резистентность

Устойчивость вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы возникает в результате точечных мутаций в гене нейраминидазы. Наиболее известна мутация H275Y (замена гистидина на тирозин в положении 275), которая приводит к резистентности к осельтамивиру и перамивиру, но сохраняет чувствительность к занамивиру. Сезонные штаммы вируса гриппа A(H1N1)pdm09 в 2008–2009 годах демонстрировали широкое распространение этой мутации, однако впоследствии циркулирующие штаммы вновь стали чувствительными к препарату. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) ведёт постоянный мониторинг резистентности.

¶История

Первый ингибитор нейраминидазы — занамивир — был разработан в 1989 году в Австралии (компания Biota Holdings) и одобрен в 1999 году. Осельтамивир был синтезирован в 1996 году и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году. Перамивир был одобрен в Японии в 2010 году, в США — в 2014 году. В период пандемии свиного гриппа в 2009–2010 годах осельтамивир стал основным препаратом для лечения, что привело к временному дефициту лекарства в ряде стран.

¶См. также

• Грипп
• Противовирусные препараты
• Адамантаны