Каннабиноидные рецепторы CB1: структура и функции¶

Каннабиноидные рецепторы CB1 — это тип мембранных рецепторов, относящихся к семейству G-белоксвязанных рецепторов (GPCR), которые являются частью эндоканнабиноидной системы. Рецепторы CB1 кодируются геном CNR1 у человека и преимущественно экспрессируются в центральной нервной системе, а также в периферических тканях. Они опосредуют психоактивные и многие физиологические эффекты эндогенных каннабиноидов, а также фитоканнабиноидов, таких как тетрагидроканнабинол (ТГК), содержащийся в конопле.

¶Структура

Рецептор CB1 представляет собой белок, состоящий из 472 аминокислот, который семь раз пронизывает клеточную мембрану (семиспиральный домен). Такая топология характерна для всех рецепторов класса A (родопсин-подобных) GPCR.

Ключевые структурные особенности:

• N-концевой домен — расположен внеклеточно, содержит сайты гликозилирования, которые важны для стабильности рецептора и его транспортировки к мембране.
• Трансмембранные домены (TM1–TM7) — образуют ортостерический сайт связывания, расположенный в глубине спирального пучка. Именно здесь происходит связывание агонистов (например, анандамида, 2-арахидоноилглицерола и ТГК) и антагонистов (например, римонабанта).
• Внутриклеточные петли и C-концевой домен — участвуют во взаимодействии с G-белками (преимущественно Gi/o) и регуляторными белками (β-аррестинами). C-конец содержит сайты фосфорилирования, которые модулируют десенситизацию и интернализацию рецептора.

Связывание агониста вызывает конформационные изменения, которые стабилизируют активное состояние рецептора, позволяя ему активировать гетеротримерные G-белки. В отличие от многих других GPCR, CB1 также может образовывать гомодимеры и гетеродимеры (например, с рецепторами дофамина D2 или опиоидными рецепторами), что расширяет его функциональный репертуар.

¶Распределение в тканях

Рецепторы CB1 являются одними из наиболее распространённых GPCR в головном мозге млекопитающих. Наибольшая плотность наблюдается в:

• коре головного мозга (особенно в лобных и теменных областях);
• гиппокампе (зона CA1–CA3, зубчатая извилина);
• базальных ганглиях (хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар);
• мозжечке (клетки Пуркинье);
• гипоталамусе.

На периферии CB1 обнаружены в жировой ткани, печени, скелетных мышцах, желудочно-кишечном тракте, сердце и иммунных клетках, однако их плотность там значительно ниже, чем в ЦНС. Локализация рецепторов на пресинаптических окончаниях нейронов позволяет им регулировать высвобождение нейромедиаторов.

¶Функции

¶Нейромодуляция

Основная функция CB1 — ретроградная сигнализация. При постсинаптической активации нейроны синтезируют эндоканнабиноиды, которые высвобождаются в синаптическую щель и активируют пресинаптические CB1. Это приводит к ингибированию аденилатциклазы, снижению уровня цАМФ и модуляции ионных каналов (ингибирование Ca²⁺-каналов N- и P/Q-типа, активация K⁺-каналов). В результате уменьшается высвобождение таких нейромедиаторов, как глутамат, ГАМК, дофамин, серотонин и ацетилхолин.

¶Когнитивные процессы

В гиппокампе активация CB1 подавляет глутаматергическую и ГАМКергическую передачу, что влияет на синаптическую пластичность (долговременную потенциацию и депрессию). Это объясняет влияние каннабиноидов на процессы памяти и обучения. Хроническая активация рецептора ассоциирована с нарушениями консолидации памяти.

¶Боль и воспаление

CB1 участвуют в нисходящем контроле боли на уровне спинного мозга и периакведуктального серого вещества. Активация рецепторов снижает высвобождение субстанции P и кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) в ноцицептивных путях, обеспечивая анальгетический эффект. На периферии CB1 модулируют активность иммунных клеток, уменьшая продукцию провоспалительных цитокинов.

¶Метаболизм и аппетит

В гипоталамусе CB1 стимулируют аппетит через активацию орексигенных нейронов и ингибирование анорексигенных. В жировой ткани и печени активация CB1 способствует липогенезу и снижению чувствительности к инсулину. Антагонисты CB1 (например, римонабант) изучались как средства для лечения ожирения, однако препарат был отозван из-за психотропных побочных эффектов.

¶Двигательная активность

В базальных ганглиях и мозжечке CB1 модулируют двигательные программы. Активация рецепторов вызывает гипокинезию и атаксию, что наблюдается при употреблении высоких доз каннабиноидов. При этом в моделях болезни Паркинсона антагонисты CB1 могут частично восстанавливать двигательную активность.

¶Фармакология

Агонисты CB1 подразделяются на три класса:

• Эндогенные — анандамид (N-арахидоноилэтаноламин), 2-арахидоноилглицерол (2-AG), норадин эфир.
• Фитогенные — ТГК, каннабигерол (CBG), каннабидиол (CBD, действует как слабый антагонист/отрицательный аллостерический модулятор).
• Синтетические — WIN 55,212-2, CP 55,940, JWH-018 (входит в состав ряда курительных смесей, запрещённых в России).

Антагонисты и инверсные агонисты (римонабант, амакабант, SR 144528) блокируют ортостерический сайт. Также существуют отрицательные и положительные аллостерические модуляторы (например, Org 27569 и ZCZ-011 соответственно), которые связываются с другими участками рецептора.

¶Клиническое значение

Нарушения функции CB1 связывают с развитием ожирения, метаболического синдрома, нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, Хантингтона), депрессии и тревожных расстройств. Агонисты CB1 применяются в медицине для стимуляции аппетита у пациентов с кахексией (например, при СПИДе или химиотерапии), а также для уменьшения тошноты при лечении онкологических заболеваний. Синтетический аналог ТГК — дронабинол — одобрен в ряде стран, но в России не зарегистрирован.

¶См. также

• Каннабиноидные рецепторы CB2
• Эндоканнабиноидная система
• Тетрагидроканнабинол

¶Источники

• Howlett A.C. et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors // Pharmacological Reviews. — 2002. — Vol. 54, № 2.
• Mackie K. Cannabinoid receptors: where they are and what they do // Journal of Neuroendocrinology. — 2008. — Vol. 20, № 1.
• Pertwee R.G. Pharmacological actions of cannabinoids // Handbook of Experimental Pharmacology. — 2005. — Vol. 168.
• Lu H.C., Mackie K. An Introduction to the Endogenous Cannabinoid System // Biological Psychiatry. — 2016. — Vol. 79, № 7.