Клопидогрел как антиагрегантный препарат¶

Клопидогрел — антиагрегантный лекарственный препарат, относящийся к группе тиенопиридинов и применяемый для профилактики тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Представляет собой пролекарство: после метаболической активации в печени его активный метаболит необратимо блокирует рецепторы P2Y12 тромбоцитов, подавляя агрегацию тромбоцитов и снижая риск образования тромбов. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь, чаще всего в форме гидросульфата клопидогрела.

¶История

Клопидогрел был разработан во Франции в компании Sanofi (ранее Synthélabo) в 1980-х годах как более безопасный и эффективный аналог тиклопидина — первого представителя класса тиенопиридинов. Тиклопидин применялся с 1970-х годов, однако обладал серьёзными побочными эффектами, включая нейтропению и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Клопидогрел был одобрен для медицинского применения в США в 1997 году, в Европе — в 1998 году. Ключевым событием в его истории стало крупное международное исследование CAPRIE (1996), в котором клопидогрел сравнивался с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями. Препарат показал сопоставимую или несколько большую эффективность при меньшем числе геморрагических осложнений. Позднее исследование CURE (2001) подтвердило преимущество комбинации клопидогрела с аспирином при острых коронарных синдромах.

После истечения патентной защиты в 2012 году появились многочисленные дженерики клопидогрела, что сделало терапию значительно доступнее.

¶Механизм действия

Клопидогрел относится к антиагрегантам — средствам, препятствующим склеиванию тромбоцитов. Механизм его действия включает несколько этапов:

• Препарат является пролекарством и сам по себе неактивен.
• В печени он метаболизируется с участием ферментов системы цитохрома P450, прежде всего CYP2C19, образуя активный тиоловый метаболит.
• Активный метаболит необратимо связывается с рецепторами P2Y12 на поверхности тромбоцитов.
• Блокировка этих рецепторов препятствует связыванию АДФ и активации гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, необходимого для агрегации.
• Поскольку связывание необратимо, эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита (7–10 суток), а восстановление агрегации происходит лишь по мере образования новых клеток.

¶Показания к применению

Клопидогрел применяется как в монотерапии, так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (двойная антиагрегантная терапия). Основные показания:

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрел быстро всасывается, биодоступность составляет около 50 %. Максимальная концентрация активного метаболита достигается примерно через 30–60 минут. Связывание с белками плазмы высокое — около 94–98 %. Препарат выводится почками и через кишечник. При регулярном приёме 75 мг в сутки устойчивое подавление агрегации тромбоцитов развивается в течение 3–7 дней; при необходимости быстрого эффекта применяется нагрузочная доза 300–600 мг.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимый нежелательный эффект — повышенный риск кровотечений, включая желудочно-кишечные, внутричерепные и послеоперационные. К другим побочным реакциям относятся:

• гематомы и склонность к кровоподтёкам;
• диарея, боли в животе, диспепсия;
• кожная сыпь и зуд;
• редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения.

Перед плановыми хирургическими вмешательствами препарат обычно отменяют за 5–7 суток. Совместный приём с нестероидными противовоспалительными средствами и антикоагулянтами повышает риск кровотечений.

¶Генетические особенности

Эффективность клопидогрела зависит от активности фермента CYP2C19. Носители так называемых «слабых» аллелей этого гена (например, 2 и 3) хуже превращают пролекарство в активную форму, что снижает антиагрегантный эффект и повышает риск тромбозов стента. Для таких пациентов могут рассматриваться альтернативные препараты — тикагрелор или прасугрел. Это делает клопидогрел одним из классических примеров фармакогенетики в клинической практике.

¶Значение и место в терапии

Клопидогрел входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в России и широко применяется в кардиологии, неврологии и сосудистой хирургии. Он остаётся одним из наиболее назначаемых антиагрегантов в мире благодаря доказанной эффективности, пероральному приёму и относительно предсказуемому профилю безопасности. Появление более новых ингибиторов P2Y12 расширило выбор, однако клопидогрел сохраняет позиции как препарат первой линии во многих клинических рекомендациях.

Источники: клинические рекомендации по антитромботической терапии, данные исследований CAPRIE и CURE, инструкции по медицинскому применению клопидогрела, материалы по фармакогенетике системы цитохрома P450.