Лимфангиолейомиоматоз

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) — это редкое системное заболевание из группы опухолеподобных поражений, характеризующееся прогрессирующей пролиферацией атипичных гладкомышечных клеток (ЛАМ-клеток) в стенках лимфатических сосудов, кровеносных сосудов и бронхиол. Заболевание поражает преимущественно лёгкие, приводя к их кистозной дегенерации и нарушению газообмена, а также может затрагивать лимфатическую систему, почки и другие органы. ЛАМ относится к категории орфанных (редких) болезней с частотой приблизительно 1 случай на 1 000 000 женщин.

История

Первое описание заболевания, вероятно, принадлежит немецкому патологу Эрнсту фон Лейдену, который в 1861 году сообщил о случае кистозной дегенерации лёгких у молодой женщины. Однако систематическое изучение болезни началось в середине XX века. В 1956 году американские патологи Дж. А. Либерман и Р. А. Голдберг опубликовали описание трёх случаев, предложив термин «лимфангиолейомиоматоз». В 1966 году французский врач Ж. Корнье связал заболевание с туберозным склерозом, отметив его сходство с формами этого наследственного синдрома. В 1970-х годах были установлены основные клинические и морфологические критерии. В 1990-х годах, с развитием молекулярной генетики, была выявлена мутация в гене TSC2, ответственная за развитие спорадической формы ЛАМ. В 2000-х годах начались клинические испытания ингибиторов mTOR, которые стали первым патогенетическим лечением.

Этиология и патогенез

Генетические основы

В основе ЛАМ лежат соматические или герминативные мутации в генах-супрессорах опухолевого роста TSC1 (9q34) или TSC2 (16p13.3). Эти гены кодируют белки гамартин и туберин, которые в норме образуют комплекс, подавляющий активность сигнального пути mTOR (mammalian target of rapamycin). При утрате функции этих белков происходит конститутивная активация mTOR, что приводит к неконтролируемой пролиферации, миграции и метаболической перестройке клеток.

ЛАМ-клетки

Атипичные клетки при ЛАМ имеют фенотип, сочетающий признаки гладкомышечных клеток и меланоцитов. Они экспрессируют гладкомышечный актин (SMA), десмин, а также меланоцитарные маркеры HMB-45 и Melan-A. Пролиферация этих клеток в стенках лимфатических сосудов и бронхиол приводит к их обструкции, образованию кист и нарушению лимфооттока.

Связь с туберозным склерозом

Выделяют две формы ЛАМ:

• Спорадическая форма — возникает у женщин без семейного анамнеза туберозного склероза (ТС). Составляет около 85% всех случаев. Обусловлена соматическими мутациями в гене TSC2.
• Ассоциированная с туберозным склерозом — развивается у пациентов с наследственным синдромом ТС, вызванным герминативными мутациями в генах TSC1 или TSC2. Встречается у 30–40% женщин с ТС, но может наблюдаться и у мужчин (крайне редко).

Эпидемиология

ЛАМ — исключительно редкое заболевание. По данным различных регистров, распространённость составляет 1–9 случаев на 1 000 000 женщин. Спорадическая форма диагностируется почти исключительно у женщин репродуктивного возраста (чаще в 20–40 лет). Случаи у мужчин крайне редки и обычно связаны с туберозным склерозом. В России точные эпидемиологические данные отсутствуют, но по оценкам, ежегодно выявляется не более 10–20 новых случаев.

Клиническая картина

Лёгочные проявления

Основным органом-мишенью являются лёгкие. Заболевание проявляется прогрессирующей одышкой, сначала при физической нагрузке, затем в покое. Частым симптомом является пневмоторакс — спонтанный разрыв кисты с выходом воздуха в плевральную полость. Пневмоторакс может быть первым проявлением болезни. Другие симптомы включают кашель, боль в грудной клетке, кровохарканье (редко). При физикальном обследовании на поздних стадиях выслушиваются сухие хрипы, ослабление дыхания.

Внелёгочные проявления

• Ангиомиолипомы почек — доброкачественные опухоли, состоящие из жировой, гладкомышечной и сосудистой ткани. Встречаются у 30–50% пациенток. Могут вызывать боли, гематурию, а при больших размерах — почечную недостаточность.
• Лимфатические нарушения — хилоторакс (скопление лимфы в плевральной полости), хилоперикард, хилезный асцит, лимфангиолейомиомы (опухолевидные образования в лимфатических узлах).
• Кожные проявления — при ассоциации с туберозным склерозом могут наблюдаться гипопигментированные пятна, ангиофибромы лица, шагреневые бляшки.
• Другие — редко встречаются поражения печени, селезёнки, матки.

Диагностика

Лучевые методы

• Компьютерная томография (КТ) высокого разрешения — «золотой стандарт» диагностики. На КТ выявляются множественные тонкостенные воздушные кисты, равномерно распределённые по всем лёгочным полям, с сохранением нормальной лёгочной ткани между ними. Характерно отсутствие фиброза.
• Рентгенография грудной клетки — малочувствительна на ранних стадиях; на поздних может выявлять сетчато-кистозную деформацию лёгочного рисунка.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — используется для оценки ангиомиолипом почек и лимфатических нарушений.

Функциональные тесты

• Исследование функции внешнего дыхания (спирометрия) — выявляет обструктивные нарушения (снижение ОФВ1, индекса Тиффно) или смешанные. На поздних стадиях — рестриктивные изменения.
• Диффузионная способность лёгких (DLCO) — снижена, что отражает нарушение газообмена.

Лабораторные и гистологические методы

• Биопсия лёгкого — может быть трансторакальной, трансбронхиальной или видеоторакоскопической. Гистологически выявляются пролиферация ЛАМ-клеток, кистозные полости, выстланные этими клетками.
• Иммуногистохимия — определение экспрессии HMB-45, SMA, десмина.
• Анализ крови на VEGF-D — уровень сосудистого эндотелиального фактора роста D повышен у большинства пациенток и является специфичным маркёром.

Дифференциальная диагностика

ЛАМ необходимо отличать от:

• эмфиземы лёгких (особенно у курильщиков);
• гистиоцитоза X (лёгочного гистиоцитоза);
• лимфоцитарной интерстициальной пневмонии;
• метастатического рака лёгкого;
• синдрома Шегрена.

Лечение

Медикаментозная терапия

• Ингибиторы mTOR — сиролимус (рапамицин) и эверолимус. Эти препараты блокируют активированный сигнальный путь mTOR, замедляя пролиферацию ЛАМ-клеток. Клинические исследования (MILES, 2011) показали, что сиролимус стабилизирует или улучшает функцию лёгких, уменьшает размер ангиомиолипом и снижает уровень хилезных выпотов. Лечение обычно длительное, с мониторингом побочных эффектов (стоматит, гиперлипидемия, иммуносупрессия).
• Гормональная терапия — ранее применялись прогестины, антиэстрогены (тамоксифен) и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, но их эффективность не подтверждена в крупных исследованиях. В настоящее время гормональная терапия не рекомендуется в качестве первой линии.

Хирургическое и интервенционное лечение

• Трансплантация лёгких — единственный радикальный метод при терминальной стадии дыхательной недостаточности. Пятилетняя выживаемость после трансплантации достигает 60–70%. Рецидивы ЛАМ в трансплантате редки.
• Плевродиз — при рецидивирующем пневмотораксе выполняется плевродез (склеивание плевральных листков) с помощью талька или механического повреждения плевры.
• Эмболизация ангиомиолипом — при больших, кровоточащих или симптомных опухолях почек проводится селективная артериальная эмболизация.
• Дренирование — при хилотораксе или хилезном асците.

Поддерживающая терапия

• Кислородотерапия при хронической дыхательной недостаточности.
• Лечение остеопороза (при длительном применении глюкокортикоидов, если они назначались по ошибке).
• Вакцинация против пневмококка и гриппа.

Прогноз

Течение ЛАМ вариабельно. У большинства пациенток заболевание медленно прогрессирует на протяжении 10–20 лет. Без лечения средняя выживаемость после постановки диагноза составляет 10–15 лет. Применение ингибиторов mTOR значительно улучшает прогноз, стабилизируя функцию лёгких. Трансплантация лёгких даёт шанс на длительную ремиссию. Основные причины смерти — дыхательная недостаточность, пневмоторакс, реже — почечная недостаточность или кровотечение из ангиомиолипом.

Интересные факты

• ЛАМ долгое время считался исключительно женским заболеванием; лишь в 2010-х годах были описаны единичные случаи у мужчин с туберозным склерозом.
• В 2011 году в США был создан первый национальный регистр пациентов с ЛАМ (LAM Registry).
• Некоторые исследователи предполагают, что ЛАМ-клетки обладают метастатическим потенциалом, так как они могут распространяться по лимфатическим и кровеносным сосудам, но истинные метастазы (внелёгочные очаги) встречаются редко.
• Заболевание входит в перечень орфанных заболеваний, утверждённый Минздравом РФ, что даёт пациентам право на льготное лекарственное обеспечение.

Источники

• McCormack F.X. et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. // New England Journal of Medicine, 2011.
• Johnson S.R. et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. // European Respiratory Journal, 2010.
• Henske E.P., McCormack F.X. Lymphangioleiomyomatosis — a wolf in sheep's clothing. // Journal of Clinical Investigation, 2012.
• Клинические рекомендации «Лимфангиолейомиоматоз» (Российское респираторное общество, 2020).
• National Organization for Rare Disorders (NORD). Lymphangioleiomyomatosis (LAM).