Миозин

Миозин — это семейство моторных белков, способных преобразовывать химическую энергию аденозинтрифосфата (АТФ) в механическую работу. Миозины являются ключевыми компонентами сократительного аппарата мышечных клеток, а также участвуют в широком спектре немышечных клеточных процессов, включая цитокинез, внутриклеточный транспорт, поддержание клеточной формы и миграцию клеток. Впервые миозин был выделен и описан в 1864 году немецким физиологом Вильгельмом Кюне.

История открытия и изучения

Открытие миозина связано с исследованиями мышечной ткани. В 1864 году Вильгельм Кюне экстрагировал из скелетных мышц вязкое вещество, которое он назвал миозином. В 1939 году советские биохимики Владимир Энгельгардт и Милица Любимова обнаружили, что миозин обладает АТФ-азной активностью, то есть способен расщеплять АТФ, что является источником энергии для мышечного сокращения. Это открытие заложило основу для понимания молекулярных механизмов движения.

В 1950-х годах Хью Хаксли и Жан Хэнсон, используя методы электронной микроскопии, разработали теорию скользящих нитей, объясняющую сокращение мышц взаимодействием актина и миозина. В 1970-х годах была определена первичная структура миозина, а в 1990-х — его трёхмерная структура с помощью рентгеноструктурного анализа. К настоящему времени у человека идентифицировано более 40 генов, кодирующих различные изоформы миозина.

Структура и классификация

Общее строение

Молекула миозина представляет собой асимметричный белок, состоящий из двух тяжёлых цепей (тяжёлых полипептидов) и нескольких лёгких цепей. Каждая тяжёлая цепь имеет длинную альфа-спиральную хвостовую часть и глобулярную головную часть (S1-фрагмент). Головная часть содержит домены, отвечающие за связывание с актином и гидролиз АТФ. Хвостовые части двух тяжёлых цепей закручиваются друг вокруг друга, образуя суперспираль (coiled-coil), которая обеспечивает димеризацию и образование филаментов.

Лёгкие цепи (регуляторные и незаменимые) связываются с шейкой головного домена и участвуют в регуляции активности миозина.

Классификация

Миозины делятся на два основных класса: обычные (конвенциональные) миозины II типа и необычные (неконвенциональные) миозины.

• Миозины II типа — это классические миозины, образующие толстые филаменты в саркомерах поперечно-полосатых мышц. Они состоят из двух тяжёлых цепей и четырёх лёгких цепей. К этому типу относятся скелетный, сердечный и гладкомышечный миозины.
• Неконвенциональные миозины — это более 30 различных классов (от I до XXXVII по современной номенклатуре), которые не образуют толстых филаментов и выполняют разнообразные функции в немышечных клетках. К ним относятся, например, миозин I (участвует в эндоцитозе), миозин V (транспортирует органеллы и везикулы), миозин VI (движется к минус-концу актинового филамента) и миозин VII (важен для слуха и зрения).

Механизм работы

Миозин работает как молекулярный мотор, перемещаясь вдоль актиновых филаментов. Цикл работы миозина включает следующие этапы:

1. Связывание с актином: Головка миозина в отсутствие АТФ прочно связана с актиновым филаментом (состояние ригор).
2. Связывание АТФ: Молекула АТФ связывается с головкой миозина, вызывая её диссоциацию от актина.
3. Гидролиз АТФ: АТФ гидролизуется до АДФ и неорганического фосфата (Pi). Энергия гидролиза вызывает конформационное изменение головки, которая переходит в «взведённое» состояние.
4. Слабое связывание с актином: Головка миозина слабо связывается с новым участком актинового филамента.
5. Высвобождение фосфата: Высвобождение Pi вызывает сильное связывание головки с актином и «рабочий ход» — поворот головки, который перемещает актиновый филамент относительно миозина.
6. Высвобождение АДФ: После рабочего хода АДФ высвобождается, и головка миозина возвращается в исходное состояние, прочно связанное с актином.

Этот цикл повторяется, обеспечивая скольжение актиновых и миозиновых филаментов друг относительно друга, что лежит в основе мышечного сокращения.

Роль в мышечном сокращении

В поперечно-полосатых мышцах (скелетных и сердечных) миозин II типа образует толстые филаменты, расположенные в центральной части саркомера — А-диске. Актиновые филаменты (тонкие нити) прикреплены к Z-дискам и входят в А-диск с обеих сторон. При сокращении головки миозина, прикреплённые к толстым филаментам, «шагают» по актиновым нитям, подтягивая Z-диски друг к другу. Это приводит к укорочению саркомера и всей мышцы.

Регуляция сокращения в скелетных мышцах осуществляется через тропонин-тропомиозиновый комплекс, который в покое блокирует участки связывания миозина на актине. При поступлении сигнала от нервной системы и повышении концентрации кальция в цитоплазме, тропонин меняет конформацию, смещая тропомиозин и открывая сайты связывания для миозина.

В гладких мышцах регуляция происходит через фосфорилирование лёгких цепей миозина ферментом киназой лёгких цепей миозина, активируемой кальций-кальмодулиновым комплексом.

Функции в немышечных клетках

Неконвенциональные миозины выполняют множество критических функций в клетках, не относящихся к мышечной ткани:

• Внутриклеточный транспорт: Миозин V переносит везикулы, органеллы (например, митохондрии, эндоплазматический ретикулум) и мРНК вдоль актиновых филаментов к клеточной периферии.
• Цитокинез: Миозин II (немышечная изоформа) участвует в образовании сократительного кольца, которое разделяет цитоплазму дочерних клеток во время деления.
• Клеточная миграция: Миозины участвуют в образовании ляммеллоподий и филоподий, а также в ретракции заднего края клетки.
• Эндоцитоз и экзоцитоз: Миозин I участвует в формировании эндоцитозных пузырьков и в перемещении секреторных гранул.
• Поддержание клеточной формы и полярности: Миозины взаимодействуют с актиновым кортексом, обеспечивая жёсткость и форму клетки.
• Сенсорные функции: Миозин VII и миозин XV играют ключевую роль в работе волосковых клеток внутреннего уха, обеспечивая слух и равновесие. Мутации в генах этих миозинов приводят к наследственной глухоте.

Клиническое значение

Нарушения в структуре или функции миозинов лежат в основе ряда заболеваний человека:

• Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП): Наиболее частое наследственное заболевание сердца, связанное с мутациями в генах сердечного миозина (MYH7) и других белков саркомера. Приводит к утолщению стенок левого желудочка и нарушению диастолической функции.
• Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП): Некоторые мутации в генах миозина также могут вызывать расширение полостей сердца и снижение сократительной способности.
• Миопатии: Мутации в генах скелетного миозина (MYH2, MYH7) вызывают различные формы наследственных мышечных дистрофий, например, миопатию с включениями (IBM) и дистальную миопатию.
• Глухота: Мутации в генах миозинов VI, VII, XV являются причиной несиндромальной наследственной глухоты.
• Рак: Изменение экспрессии и активности немышечных миозинов (например, миозина II) связано с инвазивностью и метастазированием опухолевых клеток.

Источники

• Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., et al. (2014). Molecular Biology of the Cell. 6th edition. Garland Science.
• Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., et al. (2016). Molecular Cell Biology. 8th edition. W. H. Freeman.
• Sellers, J. R. (2000). Myosins: a diverse superfamily. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1496(1), 3-22.
• Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., & Stryer, L. (2015). Biochemistry. 8th edition. W. H. Freeman.
• Campbell, N. A., & Reece, J. B. (2011). Biology. 9th edition. Pearson.