Вирус папилломы человека

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — это группа вирусов из семейства папилломавирусов (Papillomaviridae), поражающих эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек человека. ВПЧ является одной из наиболее распространённых инфекций, передаваемых половым путём, и может вызывать как доброкачественные новообразования (папилломы, бородавки, кондиломы), так и злокачественные опухоли, включая рак шейки матки, ануса, полового члена, влагалища, вульвы и ротоглотки. Выделено более 200 типов ВПЧ, которые классифицируются по степени онкогенного риска.

История открытия

Впервые связь между вирусной инфекцией и развитием опухолей была установлена в 1933 году, когда американский вирусолог Ричард Шоуп (Richard Shope) выделил вирус папилломы у диких кроликов и показал, что он способен вызывать доброкачественные новообразования. В 1976 году немецкий учёный Харальд цур Хаузен (Harald zur Hausen) выдвинул гипотезу о роли ВПЧ в развитии рака шейки матки, за что в 2008 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В 1983 году он совместно с коллегами выделил ДНК ВПЧ 16-го типа из образцов рака шейки матки, а в 1984 году — ВПЧ 18-го типа. Эти открытия стали основой для разработки диагностических тестов и вакцин.

Классификация

По онкогенному риску

ВПЧ делят на три основные группы в зависимости от способности вызывать злокачественные новообразования:

• Высокий онкогенный риск (HR-HPV) — типы, наиболее часто ассоциированные с раком шейки матки и другими видами рака. К ним относятся 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68. Типы 16 и 18 ответственны за 70–75% всех случаев рака шейки матки.
• Низкий онкогенный риск (LR-HPV) — типы, вызывающие доброкачественные образования (остроконечные кондиломы, папилломы, бородавки). Наиболее известны 6 и 11, которые ответственны за 90% случаев генитальных кондилом.
• Неопределённый риск — типы, онкогенный потенциал которых изучен недостаточно или проявляется редко (например, 26, 53, 67, 70).

По клиническим проявлениям

• Кожные типы — поражают эпителий кожи, вызывая обыкновенные, подошвенные и плоские бородавки. Типы 1, 2, 4, 27, 57.
• Аногенитальные типы — поражают слизистые оболочки половых органов, ануса, ротоглотки. Делятся на высокоонкогенные (16, 18) и низкоонкогенные (6, 11).
• Респираторные типы — вызывают рецидивирующий респираторный папилломатоз (типы 6, 11).

Строение и жизненный цикл

ВПЧ — безоболочечный вирус с икосаэдрическим капсидом диаметром около 55 нм. Геном представлен кольцевой двухцепочечной ДНК длиной около 8000 пар нуклеотидов. В геноме выделяют три функциональных региона:

• Ранний регион (E-гены) — кодирует белки, участвующие в репликации вирусной ДНК и трансформации клеток (E1, E2, E4, E5, E6, E7). Белки E6 и E7 являются основными онкогенами: они инактивируют клеточные белки-супрессоры опухолей p53 и pRb, что приводит к неконтролируемому делению клеток.
• Поздний регион (L-гены) — кодирует структурные белки капсида L1 и L2.
• Длинный контрольный регион (LCR) — содержит промоторы и регуляторные элементы.

Жизненный цикл ВПЧ тесно связан с дифференцировкой эпителиальных клеток. Вирус проникает в базальные клетки эпителия через микротравмы. В базальных клетках вирусная ДНК поддерживается в виде эписомы (внехромосомного элемента) и реплицируется с низкой копийностью. По мере созревания и дифференцировки клеток (переход в шиповатый, зернистый и роговой слои) активируются поздние гены, происходит сборка вирионов и их выход на поверхность эпителия. Полный цикл занимает 2–3 недели.

Эпидемиология

ВПЧ является самой распространённой инфекцией, передаваемой половым путём. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), до 80% сексуально активных людей инфицируются хотя бы одним типом ВПЧ в течение жизни. Пик заболеваемости приходится на возраст 18–25 лет. В большинстве случаев (до 90%) инфекция протекает бессимптомно и элиминируется иммунной системой в течение 1–2 лет. Персистенция (длительное сохранение) высокоонкогенных типов ВПЧ является основным фактором риска развития рака шейки матки.

В России, по данным Роспотребнадзора, частота выявления ВПЧ высокого онкогенного риска среди женщин репродуктивного возраста составляет 15–30%. Рак шейки матки занимает 5-е место по заболеваемости среди злокачественных новообразований у женщин в РФ.

Клинические проявления

Доброкачественные образования

• Обыкновенные бородавки (verruca vulgaris) — плотные узелки на коже рук, пальцев, коленей. Вызываются типами 1, 2, 4, 27.
• Подошвенные бородавки — болезненные образования на подошвах стоп, часто врастающие вглубь. Типы 1, 2, 4.
• Плоские бородавки — мелкие гладкие папулы на лице, шее, тыльной стороне кистей. Типы 3, 10, 28.
• Остроконечные кондиломы (condylomata acuminata) — образования на слизистых оболочках половых органов, ануса, реже — в ротовой полости. Имеют вид цветной капусты или петушиного гребня. Типы 6, 11.
• Рецидивирующий респираторный папилломатоз — разрастание папиллом в гортани, трахее, бронхах, приводящее к нарушению дыхания. Чаще встречается у детей, инфицированных при родах. Типы 6, 11.

Злокачественные новообразования

• Рак шейки матки — наиболее изученное и распространённое онкологическое заболевание, ассоциированное с ВПЧ. В 99,7% случаев рака шейки матки обнаруживается ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска. Развивается через стадии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN 1–3).
• Рак ануса — до 90% случаев связано с ВПЧ 16, 18.
• Рак полового члена — 40–50% случаев ассоциированы с ВПЧ.
• Рак влагалища и вульвы — до 70% случаев.
• Рак ротоглотки — до 70% случаев рака миндалин и корня языка связаны с ВПЧ 16.

Диагностика

Методы выявления ВПЧ

• ПЦР (полимеразная цепная реакция) — качественное и количественное определение ДНК ВПЧ с генотипированием. Позволяет выявить конкретный тип вируса и его вирусную нагрузку.
• Digene-тест (Hybrid Capture 2) — гибридизационный метод, определяющий наличие 13 типов высокого онкогенного риска без генотипирования.
• Цитологическое исследование (Пап-тест) — микроскопия мазка с шейки матки для выявления атипичных клеток. Не выявляет сам вирус, но показывает изменения, вызванные ВПЧ.
• Кольпоскопия — осмотр шейки матки с помощью кольпоскопа с увеличением. При подозрении на дисплазию проводится биопсия.

Скрининг

В России скрининг на рак шейки матки рекомендуется женщинам с 21 года (или с 18 лет при начале половой жизни) с интервалом 1 раз в 3 года. С 30 лет возможно проведение ко-тестирования (Пап-тест + ПЦР на ВПЧ) с интервалом 5 лет при отрицательных результатах.

Лечение

Лечение доброкачественных образований

• Деструктивные методы — криодеструкция (жидким азотом), лазерная коагуляция, электрокоагуляция, радиоволновая хирургия, хирургическое иссечение.
• Химические методы — аппликации подофиллина, трихлоруксусной кислоты, солкодерма.
• Иммуномодуляторы — интерфероны, имиквимод (крем), применяются для стимуляции местного иммунитета.

Лечение предраковых состояний

• Эксцизия шейки матки — петлевая электроэксцизия (LEEP), конизация шейки матки.
• Аблация — криодеструкция, лазерная вапоризация.

Лечение рака

Проводится в зависимости от стадии: хирургическое лечение (гистерэктомия, трахелэктомия), лучевая терапия, химиотерапия, таргетная терапия (бевацизумаб), иммунотерапия (пембролизумаб при PD-L1-положительных опухолях).

Профилактика

Вакцинация

Наиболее эффективный метод профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний. В России зарегистрированы три вакцины:

• Церварикс (GlaxoSmithKline) — двухвалентная, защищает от типов 16 и 18.
• Гардасил (Merck Sharp & Dohme) — четырёхвалентная, защищает от типов 6, 11, 16, 18.
• Гардасил 9 — девятивалентная, защищает от типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58.

Вакцинация рекомендуется девочкам и мальчикам в возрасте 9–14 лет (до начала половой жизни), а также женщинам и мужчинам до 45 лет. В России вакцинация не входит в Национальный календарь профилактических прививок, но проводится в ряде регионов в рамках региональных программ.

Неспецифическая профилактика

• Использование барьерных методов контрацепции (презервативы) — снижает, но не исключает риск передачи ВПЧ.
• Ограничение числа половых партнёров.
• Регулярный скрининг (Пап-тест, ПЦР на ВПЧ).

Прогноз

У большинства людей инфекция ВПЧ протекает бессимптомно и заканчивается спонтанной элиминацией вируса в течение 1–2 лет. Персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ в течение 5–10 лет может привести к развитию предраковых состояний и рака. При своевременном выявлении и лечении предраковых изменений (CIN 2–3) прогноз благоприятный: 5-летняя выживаемость при раке шейки матки на ранних стадиях (I–II) достигает 80–90%, на поздних (III–IV) — снижается до 20–30%.

Источники

• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Информационный бюллетень «Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки», 2022.
• Роспотребнадзор. «Эпидемиологическая ситуация по ВПЧ-ассоциированным заболеваниям в Российской Федерации», 2021.
• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Рак шейки матки», 2023.
• zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nature Reviews Cancer, 2002.
• Schiffman M., Castle P.E., Jeronimo J. et al. Human papillomavirus and cervical cancer. The Lancet, 2007.