Гемофилия

Гемофилия — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свёртываемости крови (коагуляции) из-за дефицита или дефекта одного из факторов свёртывания. В результате у больных наблюдается склонность к длительным, трудно останавливаемым кровотечениям как после травм и хирургических вмешательств, так и спонтанным — в суставы, мышцы и внутренние органы. Заболевание относится к группе коагулопатий и является сцепленным с Х-хромосомой, поэтому преимущественно поражает лиц мужского пола, в то время как женщины обычно выступают бессимптомными носителями мутантного гена.

История

Первые упоминания о болезни, напоминающей гемофилию, встречаются в древних еврейских текстах (Талмуд), где описывались случаи смерти мальчиков после обрезания. Однако научное описание заболевания относится к XIX веку. В 1803 году американский врач Джон Конрад Отто опубликовал работу, в которой связал наследственную склонность к кровотечениям с передачей по материнской линии. Термин «гемофилия» (от греч. haema — кровь и philia — склонность) ввёл в 1828 году немецкий врач Иоганн Шёнлейн.

Наиболее известным историческим примером является распространение гемофилии в королевских семьях Европы, в частности, среди потомков британской королевы Виктории. Её внук, царевич Алексей Николаевич, сын последнего российского императора Николая II, страдал тяжёлой формой гемофилии. Это заболевание оказало значительное влияние на ход российской истории, поскольку именно через Григория Распутина, которому приписывали способность облегчать страдания царевича, осуществлялось влияние на царскую семью.

В XX веке были достигнуты значительные успехи в понимании механизмов гемофилии. В 1937 году было открыто, что существуют два типа заболевания — гемофилия A и B. В 1980-х годах были клонированы гены факторов свёртывания, что позволило начать производство рекомбинантных (генно-инженерных) препаратов, значительно повысивших безопасность лечения.

Этиология и патогенез

Гемофилия вызывается мутациями в генах, кодирующих белки-факторы свёртывания крови. В норме каскад свёртывания представляет собой цепь реакций, в которой один фактор активирует другой, что в итоге приводит к образованию фибринового сгустка. При гемофилии этот процесс прерывается на определённом этапе.

Типы гемофилии

Различают два основных типа заболевания, а также более редкие формы:

Гемофилия A (классическая гемофилия) — вызвана дефицитом фактора VIII (антигемофильного глобулина). Составляет около 80–85% всех случаев.
Гемофилия B (болезнь Кристмаса) — вызвана дефицитом фактора IX (фактора Кристмаса). Составляет 15–20% случаев.
Гемофилия C — редкая форма, связанная с дефицитом фактора XI. В отличие от типов A и B, наследуется по аутосомному типу (не сцеплена с полом) и встречается с равной частотой у мужчин и женщин. Протекает обычно в более лёгкой форме.

Наследование

Гены факторов VIII и IX расположены на Х-хромосоме. Поскольку у мужчин одна Х-хромосома (и одна Y), единственная мутантная копия гена приводит к болезни. У женщин две Х-хромосомы, поэтому наличие одной мутантной копии обычно компенсируется нормальной копией на другой хромосоме. Такие женщины являются носительницами (кондукторами) и могут передать мутантный ген своим детям. Вероятность рождения больного сына у женщины-носителя составляет 50%, а дочери-носителя — 50%. Сыновья больного гемофилией мужчины всегда здоровы (так как получают от него Y-хромосому), а дочери всегда становятся носительницами.

Классификация по степени тяжести

Тяжесть клинических проявлений гемофилии напрямую зависит от уровня активности фактора свёртывания в плазме крови. Выделяют три степени тяжести:

Тяжёлая форма — уровень фактора менее 1% от нормы. Характеризуется спонтанными кровоизлияниями в суставы (гемартрозы), мышцы и внутренние органы. Кровотечения возникают без видимой причины.
Среднетяжёлая форма — уровень фактора от 1% до 5%. Спонтанные кровотечения редки, но кровоизлияния возникают при незначительных травмах, после удаления зубов или небольших операций.
Лёгкая форма — уровень фактора от 5% до 40%. Кровотечения возникают только при серьёзных травмах, хирургических вмешательствах или стоматологических процедурах. Часто заболевание остаётся недиагностированным до взрослого возраста.

Клиническая картина

Основным проявлением гемофилии является повышенная кровоточивость. Наиболее характерны следующие виды кровотечений:

Гемартрозы — кровоизлияния в полость суставов. Это наиболее частое проявление тяжёлой гемофилии. Поражаются преимущественно крупные суставы: коленные, локтевые, голеностопные. Повторные гемартрозы приводят к хроническому воспалению, деформации сустава, разрушению хряща и развитию гемофилической артропатии, что является основной причиной инвалидизации пациентов.
Мышечные гематомы — кровоизлияния в толщу мышц. Могут быть обширными, сдавливать нервы и сосуды, вызывая боль, нарушение функции конечности и даже параличи.
Посттравматические и послеоперационные кровотечения — отличаются отсроченным характером (могут начаться через несколько часов или дней после повреждения) и длительностью.
Кровотечения из слизистых оболочек — носовые, десневые, желудочно-кишечные, почечные.
Внутричерепные кровоизлияния — наиболее опасное осложнение, часто приводящее к летальному исходу или тяжёлым неврологическим последствиям.

Диагностика

Диагноз гемофилии устанавливается на основании клинической картины, данных семейного анамнеза и лабораторных исследований.

Основные лабораторные показатели:

Удлинённое активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — основной скрининговый тест, указывающий на дефицит факторов внутреннего пути свёртывания (VIII, IX, XI, XII).
Нормальное протромбиновое время (ПВ) и тромбиновое время (ТВ) — позволяет исключить другие нарушения свёртываемости.
Количественное определение активности факторов VIII и IX — позволяет подтвердить диагноз и определить тип и степень тяжести гемофилии.
Генетическое тестирование — выявление мутации в генах F8 или F9, используется для подтверждения диагноза, определения носительства и пренатальной диагностики.

Лечение

Основным методом лечения гемофилии является заместительная терапия — внутривенное введение недостающего фактора свёртывания. Препараты могут быть получены из донорской плазмы (плазматические) или созданы с помощью методов генной инженерии (рекомбинантные). Рекомбинантные факторы считаются более безопасными с точки зрения риска передачи инфекций.

Виды терапии

Терапия по требованию — введение фактора только при возникновении кровотечения. Применяется при лёгких и среднетяжёлых формах.
Профилактическая терапия — регулярное (несколько раз в неделю) введение фактора для поддержания его уровня на уровне, предотвращающем спонтанные кровотечения. Является «золотым стандартом» лечения тяжёлой гемофилии у детей и взрослых. Позволяет предотвратить развитие гемофилической артропатии и значительно улучшить качество жизни.
Хирургическое лечение — может потребоваться для эвакуации гематом, эндопротезирования разрушенных суставов, а также при жизнеугрожающих кровотечениях.

Лекарственные препараты

Концентраты факторов свёртывания (VIII, IX, VIIa — для лечения гемофилии с ингибиторами).
Десмопрессин — синтетический аналог гормона, стимулирующий высвобождение собственного фактора VIII из эндотелия сосудов. Эффективен только при лёгкой и среднетяжёлой гемофилии A.
Антифибринолитические средства (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) — используются для стабилизации сгустка, особенно при кровотечениях из слизистых оболочек (полость рта, нос).

Осложнение лечения: ингибиторная форма

У 20–30% пациентов с тяжёлой гемофилией A и у 5% с гемофилией B иммунная система вырабатывает антитела (ингибиторы) к вводимому фактору. Это делает заместительную терапию неэффективной. Лечение таких пациентов значительно сложнее и включает использование препаратов «шунтирующего действия» (активированный фактор VII или концентрат протромбинового комплекса), а также иммунотолерантную терапию для подавления выработки антител.

Профилактика и образ жизни

Специфической профилактики гемофилии не существует. Основные меры направлены на предотвращение травм и осложнений:

Избегание контактных видов спорта (бокс, регби, хоккей).
Осторожность при выполнении инъекций (предпочтительны подкожные, а не внутримышечные).
Регулярные стоматологические осмотры для профилактики заболеваний дёсен.
Избегание приёма препаратов, нарушающих свёртываемость (аспирин, нестероидные противовоспалительные средства).
Вакцинация против гепатита A и B (из-за риска инфицирования при переливании препаратов крови).

Генная терапия

В последние годы достигнуты значительные успехи в области генной терапии гемофилии. В 2022 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило первый препарат для генной терапии гемофилии B (этранакоген дезапарвовек). Метод заключается в доставке функциональной копии гена фактора в клетки печени пациента с помощью безвредного вирусного вектора. Это позволяет организму самостоятельно вырабатывать недостающий фактор, избавляя пациента от необходимости регулярных инъекций. Исследования в области генной терапии гемофилии A также активно ведутся.

Источники

Руководство по гематологии. Под редакцией А.И. Воробьёва. — М.: Ньюдиамед, 2007.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. Министерство здравоохранения РФ, 2020.
Srivastava A., Santagostino E., Dougall A., et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020.
Большая медицинская энциклопедия. — М.: Советская энциклопедия, 1977.
Mannucci P.M., Tuddenham E.G. The hemophilias — from royal genes to gene therapy. New England Journal of Medicine. 2001.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →