Нейротрофический фактор мозга

Нейротрофический фактор мозга (англ. Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) — это белок, относящийся к семейству нейротрофинов, который играет ключевую роль в выживании, развитии и функционировании нейронов центральной и периферической нервной системы. BDNF является одним из основных регуляторов нейропластичности — способности мозга изменять свою структуру и функции в ответ на опыт, обучение и повреждения. Он участвует в процессах синаптической передачи, роста аксонов и дендритов, а также в поддержании долговременной потенциации, лежащей в основе памяти и обучения. В организме человека BDNF кодируется геном BDNF, расположенным на 11-й хромосоме (11p14.1). Белок синтезируется в виде предшественника (proBDNF), который затем расщепляется до зрелой формы (mBDNF), обладающей нейротрофической активностью.

История открытия и изучения

В 1950-х годах итальянский нейробиолог Рита Леви-Монтальчини и американский биохимик Стэнли Коэн открыли фактор роста нервов (NGF), за что в 1986 году получили Нобелевскую премию. Это открытие положило начало поиску других нейротрофических факторов. В 1982 году группа немецких исследователей под руководством Йоханнеса Тёни (Johannes Thoenen) из Института биохимии Общества Макса Планка в Мюнхене впервые выделила из головного мозга свиньи белок, который стимулировал выживание и рост нейронов. Этот белок был назван «нейротрофическим фактором мозга» (BDNF). В 1989 году ген BDNF был клонирован, что позволило детально изучить его структуру и функции.

В 1990-е годы были открыты рецепторы, с которыми взаимодействует BDNF: высокоаффинный рецептор TrkB (тропомиозин-рецепторная киназа B) и низкоаффинный рецептор p75NTR. Дальнейшие исследования показали, что BDNF участвует в регуляции синаптической пластичности, а его экспрессия зависит от нейрональной активности, физической нагрузки и стресса. В 2000-х годах было установлено, что полиморфизм Val66Met в гене BDNF (замена валина на метионин в кодоне 66) связан с изменением секреции белка и повышенным риском развития психических расстройств.

Структура и синтез

BDNF является гомодимерным белком, состоящим из двух идентичных полипептидных цепей, каждая из которых содержит около 120 аминокислот. Молекулярная масса зрелого BDNF составляет примерно 27 кДа. Белок имеет характерную для нейротрофинов структуру, включающую три дисульфидные связи, стабилизирующие его третичную структуру.

Синтез BDNF происходит в нейронах, а также в глиальных клетках, эндотелии сосудов и некоторых других тканях. Ген BDNF содержит несколько промоторов, что позволяет синтезировать различные варианты мРНК с разными 5'-нетранслируемыми областями. Это обеспечивает регуляцию экспрессии BDNF в зависимости от типа клеток и внешних сигналов. Первичный продукт трансляции — предшественник proBDNF (32 кДа), который подвергается протеолитическому расщеплению внутриклеточными протеазами (например, фурином) или внеклеточными протеазами (например, плазмином) с образованием зрелого BDNF (mBDNF). Обе формы — proBDNF и mBDNF — обладают биологической активностью, но действуют через разные рецепторы: proBDNF преимущественно связывается с p75NTR, вызывая апоптоз и ретракцию нейритов, тогда как mBDNF активирует TrkB, способствуя выживанию и росту нейронов.

Рецепторы и сигнальные пути

BDNF взаимодействует с двумя основными типами рецепторов:

• TrkB (тропомиозин-рецепторная киназа B) — высокоаффинный рецептор, принадлежащий к семейству рецепторных тирозинкиназ. Связывание mBDNF с TrkB приводит к димеризации рецептора и его аутофосфорилированию. Это запускает несколько внутриклеточных сигнальных каскадов:
• MAPK/ERK-путь — активирует факторы транскрипции, способствующие росту и дифференцировке нейронов.
• PI3K/Akt-путь — подавляет апоптоз и стимулирует синтез белка.
• PLCγ-путь — регулирует внутриклеточный уровень кальция и активирует протеинкиназу C.
• p75NTR (рецептор нейротрофинов 75 кДа) — низкоаффинный рецептор, относящийся к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). Он может связывать как proBDNF, так и mBDNF, но с разной аффинностью. Активация p75NTR proBDNF запускает сигнальные пути, связанные с апоптозом (через JNK-киназу и каспазы) и ремоделированием цитоскелета.

Взаимодействие между TrkB и p75NTR может модулировать ответ клетки: в некоторых условиях p75NTR усиливает сигнализацию TrkB, в других — подавляет её.

Функции в нервной системе

Развитие нервной системы

Во время эмбрионального развития BDNF участвует в нейрогенезе — образовании новых нейронов из стволовых клеток. Он стимулирует миграцию нейронов к месту их окончательной локализации, рост аксонов и дендритов, а также синаптогенез. BDNF также регулирует программированную клеточную смерть (апоптоз): нейроны, не получившие достаточного количества BDNF от клеток-мишеней, погибают.

Нейропластичность и обучение

BDNF является ключевым медиатором синаптической пластичности, особенно долговременной потенциации (LTP) в гиппокампе — области мозга, критически важной для памяти. Повышение уровня BDNF усиливает LTP, а его блокада нарушает её. BDNF также участвует в долговременной депрессии (LTD) и гомеостатической пластичности. Физическая нагрузка, когнитивная стимуляция и обогащённая среда повышают экспрессию BDNF в гиппокампе, что объясняет их положительное влияние на память и обучение.

Защита нейронов

BDNF обладает нейропротекторными свойствами: он защищает нейроны от гибели при ишемии, гипоксии, окислительном стрессе и воздействии нейротоксинов. Это связано с активацией антиапоптотических сигнальных путей (PI3K/Akt) и подавлением активности каспаз.

Регуляция настроения

BDNF участвует в патогенезе депрессии и тревожных расстройств. У пациентов с депрессией уровень BDNF в сыворотке крови и в гиппокампе снижен. Антидепрессанты (например, ингибиторы обратного захвата серотонина) повышают экспрессию BDNF, что считается одним из механизмов их действия. Электросудорожная терапия также увеличивает уровень BDNF.

Полиморфизм Val66Met

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs6265 в гене BDNF приводит к замене валина (Val) на метионин (Met) в 66-м кодоне белка-предшественника. Этот полиморфизм встречается с частотой около 20-30% в европейских популяциях и до 40-50% в азиатских. Носители аллеля Met имеют сниженную активность-зависимую секрецию BDNF, что проявляется в меньшем объёме гиппокампа, сниженной нейропластичности и повышенной уязвимости к стрессу. Полиморфизм Val66Met ассоциирован с повышенным риском развития депрессии, биполярного расстройства, шизофрении и болезни Паркинсона. Однако эффекты полиморфизма могут быть модифицированы факторами окружающей среды (например, физической нагрузкой или психосоциальным стрессом).

Роль в заболеваниях

Нейродегенеративные заболевания

При болезни Альцгеймера уровень BDNF в гиппокампе и коре снижается, что коррелирует с выраженностью когнитивных нарушений. Считается, что недостаток BDNF способствует гибели холинергических нейронов и образованию амилоидных бляшек. При болезни Паркинсона снижение BDNF в чёрной субстанции связано с дегенерацией дофаминергических нейронов. Аналогичные изменения наблюдаются при болезни Хантингтона и боковом амиотрофическом склерозе.

Психические расстройства

Снижение BDNF обнаружено при депрессии, посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), шизофрении и расстройствах аутистического спектра. При биполярном расстройстве уровень BDNF может колебаться в зависимости от фазы: снижен при депрессии и повышен при мании.

Метаболические и сердечно-сосудистые заболевания

BDNF экспрессируется не только в нервной системе, но и в периферических тканях — в жировой ткани, мышцах, сосудах. Он участвует в регуляции энергетического обмена: у мышей с нокаутом гена BDNF развивается ожирение и гиперфагия. У людей с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа уровень BDNF снижен. BDNF также обладает ангиогенными свойствами и может влиять на функцию эндотелия.

Факторы, влияющие на уровень BDNF

Повышающие уровень BDNF

• Физическая нагрузка: аэробные упражнения (бег, плавание, велосипед) значительно повышают уровень BDNF в гиппокампе и сыворотке крови. Эффект сохраняется до нескольких часов после тренировки.
• Когнитивная стимуляция: обучение, решение задач, чтение.
• Обогащённая среда: разнообразие стимулов, социальное взаимодействие.
• Диета: омега-3 жирные кислоты (рыбий жир), куркумин, ресвератрол, полифенолы (зелёный чай, тёмный шоколад).
• Сон: достаточная продолжительность и качество сна.
• Антидепрессанты: СИОЗС, СИОЗСиН.
• Электросудорожная терапия.

Понижающие уровень BDNF

• Хронический стресс: активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси повышает уровень кортизола, который подавляет экспрессию BDNF.
• Депривация сна.
• Нейротоксины: алкоголь, никотин, наркотические вещества (кокаин, амфетамины).
• Воспаление: провоспалительные цитокины (IL-1β, TNF-α) снижают синтез BDNF.
• Неправильное питание: избыток насыщенных жиров и сахара.
• Гиподинамия.

Перспективы терапевтического применения

В связи с нейропротекторными и нейропластическими свойствами BDNF рассматривается как потенциальная мишень для лечения нейродегенеративных и психических заболеваний. Однако прямое введение BDNF в мозг затруднено из-за его неспособности проникать через гематоэнцефалический барьер и короткого периода полувыведения. Разрабатываются альтернативные подходы:

• Малые молекулы-агонисты TrkB (например, 7,8-дигидроксифлавон) — способны проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать рецептор TrkB.
• Генная терапия — доставка гена BDNF в мозг с помощью вирусных векторов (аденоассоциированных вирусов).
• Клеточная терапия — трансплантация клеток, секретирующих BDNF (например, нейральных стволовых клеток).
• Стимуляция эндогенного синтеза BDNF — с помощью фармакологических средств (например, ампакинов — модуляторов AMPA-рецепторов) или немедикаментозных методов (физическая нагрузка, когнитивная тренировка).

Источники

• Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H. (1982). Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. The EMBO Journal, 1(5), 549-553.
• Lu B., Nagappan G., Guan X., Nathan P.J., Wren P. (2013). BDNF-based synaptic plasticity as a key mechanism for memory and learning. Nature Reviews Neuroscience, 14(6), 401-414.
• Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., et al. (2003). The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell, 112(2), 257-269.
• Duman R.S., Monteggia L.M. (2006). A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biological Psychiatry, 59(12), 1116-1127.
• Zoladz J.A., Pilc A. (2010). The effect of physical activity on the brain derived neurotrophic factor: from animal to human studies. Journal of Physiology and Pharmacology, 61(5), 533-541.
• Autry A.E., Monteggia L.M. (2012). Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacological Reviews, 64(2), 238-258.