Остеоиндукция

Остеоиндукция — это процесс стимуляции остеогенеза (образования новой костной ткани), при котором недифференцированные мезенхимальные стволовые клетки или перициты привлекаются к месту повреждения кости и под действием специфических сигнальных молекул (остеоиндуктивных факторов) дифференцируются в остеобласты — клетки, формирующие костный матрикс. В отличие от остеокондукции (пассивного процесса, при котором материал служит лишь каркасом для роста кости), остеоиндукция предполагает активное биологическое воздействие, запускающее каскад клеточных реакций, ведущих к образованию костной ткани.

Механизм остеоиндукции

Остеоиндукция реализуется через сложную сигнальную систему, ключевую роль в которой играют костные морфогенетические белки (BMP, от англ. Bone Morphogenetic Proteins), относящиеся к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Процесс можно разделить на несколько последовательных этапов:

Хемотаксис и миграция. После повреждения кости или имплантации остеоиндуктивного материала из окружающих тканей (костного мозга, надкостницы, мышечной ткани) в зону повреждения мигрируют недифференцированные мезенхимальные клетки-предшественники. Этот процесс направляется факторами роста, выделяемыми тромбоцитами, макрофагами и самим костным матриксом.

Индукция (дифференцировка). Под действием BMP и других остеоиндуктивных факторов (например, фактора роста фибробластов FGF, инсулиноподобного фактора роста IGF, трансформирующего фактора роста TGF-β) клетки-предшественники запускают программу дифференцировки в остеобласты. BMP связываются с рецепторами на поверхности клетки (BMPR-I и BMPR-II), что активирует внутриклеточные сигнальные каскады, в первую очередь Smad-зависимый путь. Фосфорилированные белки Smad (Smad1, Smad5, Smad8) образуют комплекс с Smad4, который перемещается в ядро и регулирует экспрессию генов, ответственных за остеогенез (например, генов, кодирующих остеокальцин, остеопонтин, коллаген I типа).

Формирование костного матрикса. Зрелые остеобласты начинают активно синтезировать и секретировать внеклеточный матрикс, состоящий в основном из коллагена I типа, а также неколлагеновых белков (остеокальцин, остеопонтин, сиалопротеин кости). Этот органический матрикс впоследствии минерализуется кристаллами гидроксиапатита, образуя зрелую костную ткань.

Ремоделирование. Новообразованная костная ткань (первичная, или плетёная, кость) в дальнейшем подвергается ремоделированию под действием остеокластов и остеобластов, превращаясь в более прочную пластинчатую кость.

Факторы, влияющие на остеоиндукцию

Эффективность остеоиндукции зависит от ряда факторов:

Наличие остеоиндуктивных молекул. Ключевым фактором является концентрация и активность BMP, особенно BMP-2, BMP-4, BMP-7 (также известного как OP-1, остеогенный протеин-1). Природные источники BMP — деминерализованный костный матрикс (ДКМ) и костный морфогенетический белок, выделенный из костной ткани.
Микроокружение. Для успешной дифференцировки клеток необходима достаточная васкуляризация (кровоснабжение) зоны повреждения, обеспечивающая доставку кислорода и питательных веществ. Гипоксия (кислородное голодание) может подавлять остеогенез.
Механические условия. Стабильная фиксация костных отломков и отсутствие избыточной подвижности благоприятствуют остеоиндукции. Наличие щелочной фосфатазы (фермента, участвующего в минерализации) также является важным маркером активного остеогенеза.
Возраст и состояние организма. С возрастом способность к остеоиндукции снижается из-за уменьшения пула стволовых клеток и снижения чувствительности к BMP. Эндокринные нарушения (например, сахарный диабет, гипопаратиреоз) и дефицит витамина D также могут ухудшать процесс.

История открытия

Концепция остеоиндукции была впервые сформулирована в 1965 году американским ортопедом Маршаллом Уристом (Marshall R. Urist). Он экспериментально показал, что имплантация деминерализованного костного матрикса (ДКМ) в мышечную ткань кроликов приводит к образованию костной ткани в месте имплантации. Урист предположил, что в костном матриксе содержатся некие факторы, способные индуцировать остеогенез. Впоследствии, в 1980-х годах, эти факторы были идентифицированы как костные морфогенетические белки (BMP). За открытие и изучение BMP Урист был номинирован на Нобелевскую премию. В 2002 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение рекомбинантного человеческого BMP-2 (rhBMP-2) в клинической практике.

Применение в медицине

Остеоиндукция имеет ключевое значение в ортопедии, челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии и травматологии. Основные области применения:

Лечение несращений переломов. При замедленной консолидации или несращении костей (например, при переломах большеберцовой кости) применяются остеоиндуктивные материалы, стимулирующие образование костной мозоли.
Костная пластика. При дефектах костной ткани (после удаления опухолей, кист, при врождённых деформациях) используются костные трансплантаты. Аутогенный костный трансплантат (кость самого пациента) обладает наилучшими остеоиндуктивными свойствами, так как содержит живые клетки и BMP. Аллогенный (донорский) костный трансплантат и синтетические заменители кости (например, на основе β-трикальцийфосфата или гидроксиапатита) могут быть остеокондуктивными, но для придания им остеоиндуктивных свойств их часто комбинируют с BMP.
Спондилодез (сращение позвонков). В хирургии позвоночника для фиксации позвонков при дегенеративных заболеваниях, спондилолистезе или после травм используются костные трансплантаты или специальные клетки с BMP-2, помещаемые в межпозвонковое пространство.
Челюстно-лицевая хирургия и стоматология. Остеоиндукция применяется при реконструкции челюстей, для заполнения костных дефектов после удаления зубов, а также при подготовке к дентальной имплантации (синус-лифтинг, наращивание костной ткани).
Лечение остеонекроза. При аваскулярном некрозе головки бедренной кости или других костей остеоиндуктивные материалы могут стимулировать регенерацию.

Материалы, обладающие остеоиндуктивными свойствами

По способности индуцировать остеогенез материалы делятся на:

Аутогенный костный трансплантат (кость пациента, чаще всего из гребня подвздошной кости). Содержит живые остеобласты, остеокласты, стволовые клетки и BMP. Обладает максимальной остеоиндуктивностью, но имеет ограничения по объёму забора и может вызывать осложнения в донорской зоне.
Деминерализованный костный матрикс (ДКМ). Получают из аллогенной (донорской) кости путём удаления минерального компонента. Сохраняет коллагеновую матрицу и BMP. Обладает умеренной остеоиндуктивностью, часто используется в виде гранул или пасты.
Рекомбинантные человеческие BMP (rhBMP-2, rhBMP-7). Синтезируются методами генной инженерии. Вводятся в виде раствора или на носителе (например, коллагеновой губке). Обладают высокой остеоиндуктивной активностью, но могут вызывать побочные эффекты (гетеротопическая оссификация — образование кости в мягких тканях, отёк, воспаление).
Остеоиндуктивные факторы роста (BMP, FGF, IGF). Вводятся локально в зону дефекта, часто в комбинации с остеокондуктивными носителями.
Клеточные технологии. Использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК), выделенных из костного мозга или жировой ткани, которые культивируются и затем имплантируются в зону дефекта. МСК могут дифференцироваться в остеобласты под действием BMP.

Критика и ограничения

Несмотря на широкое применение, остеоиндукция имеет ряд ограничений и спорных моментов:

Побочные эффекты rhBMP-2. Высокие дозы рекомбинантного BMP-2 могут вызывать гетеротопическую оссификацию (образование кости в мышцах и других мягких тканях), отёк, воспаление, а также потенциально увеличивать риск онкологических заболеваний (хотя прямая связь не доказана). В ряде исследований отмечается, что клиническая эффективность rhBMP-2 не всегда превосходит традиционные методы (например, аутогенный трансплантат), а стоимость лечения значительно выше.
Вариабельность ДКМ. Качество и остеоиндуктивная активность деминерализованного костного матрикса могут сильно варьировать в зависимости от метода обработки, донора и условий хранения.
Иммунологические реакции. При использовании аллогенных материалов (ДКМ, BMP) возможны иммунные реакции, хотя современные методы обработки сводят их к минимуму.
Этические и регуляторные вопросы. Применение рекомбинантных BMP требует строгого контроля дозировки и локализации введения. В России использование rhBMP-2 и rhBMP-7 регулируется Министерством здравоохранения РФ и допускается только в специализированных медицинских учреждениях.

Интересные факты

Маршалл Урист, открывший остеоиндукцию, первоначально назвал выделенные им факторы «костным морфогенетическим белком» (BMP). Позже было установлено, что BMP относятся к семейству TGF-β и участвуют не только в остеогенезе, но и в эмбриональном развитии, ангиогенезе и регуляции иммунного ответа.
В природе остеоиндукция наблюдается при заживлении переломов у всех позвоночных. У некоторых видов (например, у амфибий) регенерация костной ткани происходит с высокой эффективностью, что изучается для разработки новых методов стимуляции остеогенеза у человека.
В 2010-х годах были разработаны синтетические пептиды, имитирующие активные участки BMP (например, B2A), которые обладают остеоиндуктивными свойствами и могут быть дешевле и безопаснее рекомбинантных белков.

Источники

Urist M.R. Bone: formation by autoinduction. Science. 1965;150(3698):893-899.
Reddi A.H. Bone morphogenetic proteins: from basic science to clinical applications. J Bone Joint Surg Am. 2001;83-A Suppl 1(Pt 1):S1-S6.
Schmidmaier G., Schwabe P., Wildemann B. Bone morphogenetic proteins in orthopaedic surgery: current concepts and future perspectives. Injury. 2007;38(Suppl 4):S1-S6.
Григорьян А.С., Федотова М.В. Костные морфогенетические белки: роль в остеогенезе и перспективы клинического применения. Стоматология. 2015;94(3):70-75.
Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации по лечению переломов костей и несращений. 2020.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →