Пенициллиновые антибиотики: классификация и применение¶

Пенициллины (пенициллиновые антибиотики) — группа антибактериальных препаратов бета-лактамного ряда, природным предшественником которых являются продукты жизнедеятельности плесневых грибов рода Penicillium. Это одни из первых открытых и наиболее широко применяемых антибиотиков, характеризующиеся бактерицидным действием против многих грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов.

¶История открытия

В 1928 году британский микробиолог Александр Флеминг в лаборатории больницы Святой Марии в Лондоне обнаружил, что колонии плесневого гриба Penicillium notatum подавляют рост стафилококков в чашке Петри. Флеминг выделил активное вещество и назвал его пенициллином, однако получить стабильную очищенную форму ему не удалось.

В 1938–1941 годах группа оксфордских учёных — Ховард Флори и Эрнст Чейн — разработала методы очистки и промышленного производства пенициллина. В 1941 году препарат впервые успешно применили для лечения бактериальной инфекции у человека. Массовое производство было налажено в годы Второй мировой войны, что позволило спасти тысячи раненых. В 1945 году Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине.

В СССР разработка отечественного пенициллина велась под руководством Зинаиды Ермольевой; в 1942 году советский препарат «крустозин» был внедрён в клиническую практику.

¶Химическая структура и механизм действия

В основе молекулы пенициллина лежит бета-лактамное кольцо, соединённое с тиазолидиновым кольцом, — так называемое ядро 6-аминопенициллановой кислоты. Боковая цепь определяет свойства конкретного препарата: спектр активности, устойчивость к кислотам и ферментам.

Механизм действия пенициллинов заключается в ингибировании ферментов транспептидаз, участвующих в синтезе пептидогликана — ключевого компонента клеточной стенки бактерий. Нарушение синтеза клеточной стенки приводит к лизису и гибели микроорганизма. Пенициллины активны преимущественно в отношении делящихся бактерий.

¶Классификация

Пенициллины подразделяются на несколько групп в зависимости от происхождения и спектра активности.

¶Природные пенициллины

К ним относятся бензилпенициллин (пенициллин G) и феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Препараты активны в отношении стрептококков, стафилококков (не продуцирующих пенициллиназу), пневмококков, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, газовой гангрены, сифилиса. Бензилпенициллин разрушается в желудочном соке, поэтому применяется парентерально; феноксиметилпенициллин устойчив к кислоте и назначается внутрь.

¶Полусинтетические пенициллиназоустойчивые

Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин созданы для борьбы со стафилококками, вырабатывающими фермент пенициллиназу (бета-лактамазу). Препараты этой группы менее активны в отношении других микроорганизмов, чем природные пенициллины.

¶Аминопенициллины

Ампициллин и амоксициллин обладают расширенным спектром действия: активны против многих грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка), а также грамположительных кокков. Устойчивы к кислотам, применяются внутрь и парентерально. Амоксициллин отличается лучшей биодоступностью при приёме внутрь.

¶Карбоксипенициллины

Карбенициллин и тикарциллин действуют на синегнойную палочку и другие грамотрицательные микроорганизмы. Применяются преимущественно в стационарах при тяжёлых инфекциях.

¶Уреидопенициллины

Пиперациллин и азлоциллин обладают ещё более широким спектром, включая синегнойную палочку, клебсиеллы, протеи. Обычно используются в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз.

¶Комбинированные препараты с ингибиторами бета-лактамаз

Для преодоления резистентности бактерий созданы комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз — клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом. Примеры: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам. Ингибиторы необратимо связывают ферменты бактерий, защищая антибиотик от разрушения.

¶Фармакокинетика

Большинство пенициллинов плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, исключение составляют кислотоустойчивые формы (феноксиметилпенициллин, амоксициллин). Препараты хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма, проникают через плацентарный барьер, однако плохо проходят через гематоэнцефалический барьер при отсутствии воспаления мозговых оболочек. Выводятся преимущественно почками путём канальцевой секреции, период полувыведения обычно составляет 0,5–1,5 часа. Пробенецид замедляет выведение пенициллинов.

¶Спектр активности

Пенициллины эффективны против стрептококков (включая пневмококки), стафилококков (кроме резистентных штаммов), энтерококков, нейссерий (менингококки, гонококки), клостридий, коринебактерий, листерий, трепонем (возбудитель сифилиса), боррелий, лептоспир. Аминопенициллины дополнительно действуют на многие грамотрицательные палочки. Карбокси- и уреидопенициллины охватывают синегнойную палочку и анаэробов.

¶Применение в медицине

Пенициллины используются при лечении:

• инфекций верхних и нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит, тонзиллит, синусит);
• инфекций кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, абсцессы);
• скарлатины, дифтерии;
• менингита (в высоких дозах, парентерально);
• сепсиса и эндокардита;
• сифилиса, гонореи;
• инфекций мочевыводящих путей (аминопенициллины);
• профилактики ревматической лихорадки и бактериального эндокардита;
• сибирской язвы, столбняка, газовой гангрены (в комбинации с другими средствами).

¶Побочные эффекты

Наиболее серьёзным побочным эффектом являются аллергические реакции — от кожной сыпи и крапивницы до анафилактического шока. Перекрёстная аллергия возможна между всеми пенициллинами и частично с цефалоспоринами. Прочие нежелательные явления: диспепсические расстройства, кандидоз слизистых оболочек, дисбактериоз кишечника. При применении высоких доз возможны нейротоксические эффекты (судороги), особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Внутримышечное введение бензатин-бензилпенициллина может вызывать болезненность в месте инъекции.

¶Резистентность

Устойчивость бактерий к пенициллинам развивается несколькими путями: продукция бета-лактамаз (наиболее распространённый механизм), изменение пенициллинсвязывающих белков, снижение проницаемости клеточной стенки. Проблема резистентности решается созданием новых полусинтетических производных и комбинаций с ингибиторами бета-лактамаз.

¶Источники

• Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии».
• Навашин С. М., Фомина И. П. «Рациональная антибиотикотерапия».
• Государственный реестр лекарственных средств РФ.