Первичные иммунодефициты: классификация и генетические основы¶

Первичные иммунодефициты (ПИД) — это гетерогенная группа наследственных заболеваний иммунной системы, обусловленных генетическими дефектами, которые приводят к нарушению функционирования одного или нескольких звеньев иммунитета. В отличие от вторичных (приобретённых) иммунодефицитов, развивающихся вследствие внешних воздействий (инфекции, голодание, облучение, приём иммуносупрессантов), ПИД манифестируют, как правило, в раннем детском возрасте и характеризуются хроническим, рецидивирующим течением инфекционных процессов, а также повышенным риском развития аутоиммунных и онкологических заболеваний.

¶Классификация

Современная классификация ПИД, разработанная Международным союзом иммунологических обществ (IUIS) и пересматриваемая каждые два года, насчитывает более 400 нозологических форм, объединённых в несколько основных фенотипических групп.

¶Классификация по поражённому звену иммунитета

• Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител (гуморального звена) — самая распространённая группа (около 50–60 % всех ПИД). Характеризуется нарушением продукции иммуноглобулинов: общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), селективный дефицит IgA, агаммаглобулинемия (болезнь Брутона).
• Комбинированные иммунодефициты (Т-клеточные и Т-клеточно-В-клеточные) — тяжёлые нарушения клеточного и гуморального иммунитета: тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), синдром Вискотта-Олдрича, синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия).
• Дефекты фагоцитоза — нарушение функции нейтрофилов и макрофагов: хроническая гранулематозная болезнь, синдром Чедиака-Хигаси, дефекты адгезии лейкоцитов.
• Дефекты системы комплемента — недостаточность различных компонентов комплемента (C1–C9), проявляющаяся повышенной восприимчивостью к менингококковой и пневмококковой инфекциям.
• Аутоиммунные и аутовоспалительные синдромы — группа ПИД с преимущественной клинической манифестацией в виде иммунной дисрегуляции: синдром IPEX, синдром ALPS, периодические лихорадочные синдромы.
• Дефекты врождённого иммунитета — нарушения сигнальных путей TLR, интерферонового ответа: герпетический энцефалит при дефектах TLR3, предрасположенность к тяжёлым грибковым инфекциям при хроническом кожно-слизистом кандидозе.

¶Генетические основы

ПИД являются моногенными заболеваниями, то есть вызваны мутациями в одном конкретном гене. На сегодняшний день идентифицировано более 400 генов, мутации в которых приводят к развитию ПИД. Тип наследования может быть:

• Х-сцепленным — ген расположен в X-хромосоме (агаммаглобулинемия, хроническая гранулематозная болезнь, тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом γ-цепи рецептора IL-2);
• Аутосомно-рецессивным — оба аллеля гена мутированы (большинство ТКИН, синдром Луи-Бар);
• Аутосомно-доминантным — достаточно одной мутантной копии гена (гипер-IgE-синдром, ОВИН с дефектом гена NFKB1).

Характер мутаций варьирует от точечных замен нуклеотидов и небольших делеций до крупных хромосомных перестроек. Внедрение методов высокопроизводительного секвенирования (NGS) позволило значительно расширить спектр выявляемых генетических дефектов, включая мутации в генах, кодирующих транскрипционные факторы (FOXP3, AIRE), компоненты сигнальных путей (JAK3, STAT1) и белки апоптоза (FAS, FASLG).

¶Диагностика и лечение

Диагностика ПИД основана на клинической картине (рецидивирующие инфекции, отягощённый семейный анамнез), лабораторных исследованиях (иммунограмма, определение уровней иммуноглобулинов, оценка функции фагоцитов) и подтверждается молекулярно-генетическим тестированием. Согласно рекомендациям, заподозрить ПИД позволяют 10 настораживающих признаков, включающих четыре и более отита в год, две и более пневмонии в год, рецидивирующие глубокие абсцессы и др.

Основные методы лечения:

• Заместительная терапия внутривенными или подкожными иммуноглобулинами (при гуморальных дефектах);
• Антибактериальная и противогрибковая профилактика;
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (при ТКИН и других тяжёлых формах);
• Генная терапия — экспериментальный метод, показавший эффективность при некоторых формах ТКИН (дефицит ADA).

При отсутствии своевременной диагностики и лечения прогноз при тяжёлых формах ПИД неблагоприятный; большинство пациентов погибают в первые годы жизни от инфекционных осложнений.

¶Источники

• Клинические рекомендации «Первичные иммунодефициты», Министерство здравоохранения РФ, 2021.
• Bousfiha A. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee // Journal of Clinical Immunology, 2022.
• Notarangelo L.D. Primary immunodeficiencies // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2010.