Полоксамеры

Полоксамеры — это группа неионогенных поверхностно-активных веществ (ПАВ), представляющих собой блок-сополимеры полиоксиэтилена (ПЭО) и полиоксипропилена (ППО). Они обладают амфифильными свойствами, то есть способностью снижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз (например, вода-масло), что обусловлено наличием в их молекуле как гидрофильных (полиоксиэтиленовых), так и гидрофобных (полиоксипропиленовых) блоков. Полоксамеры синтезируются в промышленных масштабах и широко используются в фармацевтике, косметологии, биотехнологии и других отраслях благодаря своей низкой токсичности, биосовместимости и способности к образованию мицелл и гелей.

Химическая структура и свойства

Полоксамеры имеют общую формулу (PEO)\_a — (PPO)\_b — (PEO)\_a, где a и b — количество мономерных звеньев в каждом блоке. Гидрофильные полиоксиэтиленовые блоки обеспечивают растворимость в воде, а гидрофобный полиоксипропиленовый блок отвечает за взаимодействие с неполярными веществами. Такая структура делает полоксамеры амфифильными, что позволяет им образовывать мицеллы при концентрациях выше критической концентрации мицеллообразования (ККМ). Размер и форма мицелл зависят от длины блоков и температуры.

Физико-химические характеристики

• Растворимость: полоксамеры хорошо растворимы в воде и многих органических растворителях (этанол, изопропанол, ацетон). Растворимость зависит от температуры: при нагревании водных растворов некоторых полоксамеров (например, Poloxamer 407) наблюдается обратимый фазовый переход — образование геля при повышении температуры (термообратимое гелеобразование).
• Поверхностная активность: полоксамеры снижают поверхностное натяжение воды до 30–40 мН/м, что делает их эффективными стабилизаторами эмульсий и пен.
• Температура помутнения: для большинства полоксамеров характерна точка помутнения (температура, при которой раствор мутнеет из-за выпадения полимера в осадок), которая может варьироваться от 50 до 100 °C в зависимости от состава.
• Вязкость: водные растворы полоксамеров обладают псевдопластичными свойствами (вязкость уменьшается с увеличением скорости сдвига), что важно для их применения в реологических модификаторах.

Номенклатура

Полоксамеры выпускаются под различными торговыми названиями, наиболее известные из которых — Плюроник (Pluronic, BASF) и Синпероник (Synperonic, Croda). В России полоксамеры производятся, например, под маркой Проксанол. Числовое обозначение в названии (например, Poloxamer 188, Poloxamer 407) обычно кодирует соотношение блоков: первые две цифры указывают на молекулярную массу ППО-блока, а последняя — на процентное содержание ПЭО (умноженное на 10). Так, Poloxamer 407 имеет ППО-блок с молекулярной массой около 4000 Да и 70% ПЭО.

Синтез

Полоксамеры получают методом анионной полимеризации с раскрытием цикла. Сначала синтезируют гидрофобный блок — полипропиленгликоль (ППГ) — путём полимеризации пропиленоксида в присутствии инициатора (например, гидроксида калия). Затем к концам полученного ППГ последовательно присоединяют этиленоксид, образуя гидрофильные блоки. Реакция проводится в инертной атмосфере при температуре 100–150 °C. Молекулярная масса и соотношение блоков контролируются изменением количества мономеров и длительности реакции.

Классификация

Полоксамеры классифицируют по нескольким признакам:

По молекулярной массе

• Низкомолекулярные (например, Poloxamer 124) — молекулярная масса до 2000 Да, используются как эмульгаторы и пеногасители.
• Среднемолекулярные (например, Poloxamer 188) — 2000–8000 Да, применяются в фармацевтике и косметике.
• Высокомолекулярные (например, Poloxamer 407) — более 8000 Да, обладают выраженными гелеобразующими свойствами.

По гидрофильно-липофильному балансу (ГЛБ)

ГЛБ полоксамеров варьируется от 1 до 29. Значения ГЛБ определяют их предпочтительное применение:

• ГЛБ 1–7 (например, Poloxamer 101) — преимущественно гидрофобные, используются как пеногасители.
• ГЛБ 8–18 (например, Poloxamer 188) — сбалансированные, применяются как эмульгаторы.
• ГЛБ 19–29 (например, Poloxamer 407) — гидрофильные, часто используются в качестве солюбилизаторов и гелеобразователей.

По физическому состоянию

• Жидкие (например, Poloxamer 181) — при комнатной температуре.
• Пастообразные (например, Poloxamer 234) — при комнатной температуре.
• Твёрдые (например, Poloxamer 188) — в виде воскообразных гранул или порошка.

Применение

Фармацевтика и медицина

Полоксамеры широко используются в качестве вспомогательных веществ в лекарственных формах:

• Солюбилизаторы — улучшают растворимость плохо растворимых в воде лекарственных веществ (например, таксанов, циклоспорина).
• Стабилизаторы эмульсий — применяются в производстве жировых эмульсий для парентерального питания.
• Гелеобразователи — водные растворы Poloxamer 407 при концентрации 15–30% образуют термообратимые гели, которые используются для пролонгированного высвобождения лекарств (например, в офтальмологии, при лечении ран).
• Пленкообразователи — для покрытия таблеток и создания мукоадгезивных систем.
• Средства для доставки генов — в составе комплексов с ДНК или РНК для повышения эффективности трансфекции.

Косметология и личная гигиена

• Эмульгаторы — в кремах, лосьонах, шампунях для стабилизации эмульсий.
• Пенообразователи — в зубных пастах, гелях для душа.
• Кондиционирующие агенты — в средствах для волос.
• Гелевые основы — для прозрачных гелей (например, для ультразвуковых исследований).

Биотехнология

• Пермеабилизаторы мембран — полоксамеры (например, Poloxamer 188) способны восстанавливать целостность повреждённых клеточных мембран, что используется в культивировании клеток и тканевой инженерии.
• Средства для криоконсервации — защищают клетки от повреждения при замораживании.
• Стабилизаторы белков — предотвращают агрегацию и денатурацию в биологических препаратах.

Промышленность

• Пеногасители — в производстве бумаги, текстиля, красок.
• Диспергаторы — в пигментных пастах и керамических суспензиях.
• Смачиватели — в сельском хозяйстве для улучшения проникновения пестицидов.

Безопасность и токсикология

Полоксамеры считаются одними из наиболее безопасных синтетических ПАВ. Они обладают низкой острой токсичностью (LD50 для крыс при пероральном введении составляет более 10 г/кг). При местном применении полоксамеры обычно не вызывают раздражения кожи и слизистых оболочек, однако у некоторых людей возможны аллергические реакции. Внутривенное введение некоторых полоксамеров (например, Poloxamer 188) может приводить к повышению уровня холестерина и триглицеридов в крови, что ограничивает их применение в высоких дозах. Полоксамеры не метаболизируются в организме и выводятся в неизменном виде через почки.

Интересные факты

• Полоксамеры были впервые синтезированы в 1950-х годах сотрудниками компании BASF (Германия) под названием «Плюроник» (Pluronic).
• Способность Poloxamer 407 к термообратимому гелеобразованию используется в разработке «умных» систем доставки лекарств, которые остаются жидкими при комнатной температуре и застывают в гель при контакте с телом человека (37 °C).
• В исследованиях по регенеративной медицине полоксамеры применяются в качестве матриксов для выращивания тканей, например, хрящевой и костной.

Источники

1. _Alexandridis, P., Hatton, T. A._ Poly(ethylene oxide)‑poly(propylene oxide)‑poly(ethylene oxide) block copolymer surfactants in aqueous solutions and at interfaces: thermodynamics, structure, dynamics, and modeling. — Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 1995.
2. _Kabanov, A. V., Batrakova, E. V., Alakhov, V. Yu._ Pluronic block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery. — Journal of Controlled Release, 2002.
3. _Schmolka, I. R._ A review of block polymer surfactants. — Journal of the American Oil Chemists' Society, 1977.
4. _Dumortier, G., Grossiord, J. L., Agnely, F., Chaumeil, J. C._ A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. — Pharmaceutical Research, 2006.
5. _BASF._ Pluronic® Block Copolymers: Technical Data Sheet. — 2020.
6. Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание. — М., 2018.