Прионы

Прионы — это особый класс инфекционных агентов, представленных аномальными формами белков, способных вызывать тяжёлые нейродегенеративные заболевания у человека и животных. В отличие от вирусов, бактерий и грибов, прионы не содержат нуклеиновых кислот (ДНК или РНК) и состоят исключительно из белка. Основным механизмом их патогенного действия является изменение конформации (пространственной структуры) нормальных клеточных белков PrP^C в патогенную форму PrP^Sc, что приводит к накоплению нерастворимых агрегатов в тканях нервной системы и гибели нейронов. Открытие прионов, за которое американский учёный Стэнли Прузинер получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1997 году, кардинально изменило представления о природе инфекционных заболеваний и механизмах наследования.

История открытия

Ранние наблюдения

Первые описания заболеваний, позже отнесённых к прионным, относятся к XVIII веку. В 1732 году в Великобритании была зафиксирована вспышка скрепи (почесухи овец) — смертельного заболевания овец, сопровождающегося зудом, атаксией и параличами. В течение двух столетий природа болезни оставалась загадкой: возбудитель не обнаруживался под микроскопом, проходил через бактериальные фильтры и был устойчив к нагреванию, формальдегиду и ультрафиолету.

Гипотеза «медленных вирусов»

В 1954 году исландский ветеринар Бьорн Сигурдссон предложил концепцию «медленных вирусных инфекций», к которым он отнёс скрепи, куру (заболевание, распространённое среди народа форе в Папуа — Новой Гвинее) и некоторые другие болезни. Однако экспериментальные данные, полученные в 1960-х годах британским учёным Тикваром Алпером и американским вирусологом Уильямом Хэдлоу, показали, что возбудитель скрепи устойчив к радиации, разрушающей нуклеиновые кислоты, что противоречило классической вирусной теории.

Открытие Стэнли Прузинера

В 1982 году американский биохимик Стэнли Прузинер выделил из мозга заражённых хомяков белок, способный вызывать скрепи. Он назвал его «прион» (от англ. proteinaceous infectious particle — «белковая инфекционная частица»). Прузинер выдвинул гипотезу, что этот белок является единственным компонентом инфекционного агента. В 1990-х годах его теория получила экспериментальное подтверждение: было показано, что рекомбинантный нормальный прионный белок, переведённый в аномальную конформацию in vitro, может вызывать заболевание у лабораторных животных. За это открытие Прузинер был удостоен Нобелевской премии.

Структура и свойства

Нормальный прионный белок (PrP^C)

Нормальный клеточный прионный белок (PrP^C, от англ. cellular) кодируется геном PRNP, расположенным у человека на 20-й хромосоме. Этот белок присутствует в мембранах многих клеток организма, особенно в нейронах. Его физиологическая функция до конца не выяснена, но предполагается участие в регуляции обмена меди, защите клеток от окислительного стресса, синаптической передаче и поддержании миелиновой оболочки нервов. PrP^C имеет преимущественно альфа-спиральную структуру, растворим в воде и чувствителен к протеазам (ферментам, расщепляющим белки).

Патогенный прионный белок (PrP^Sc)

Патогенная форма (PrP^Sc, от англ. scrapie) отличается от нормальной только пространственной конформацией: в её структуре резко возрастает доля бета-складчатых листов (с 3% до 43%) за счёт уменьшения альфа-спиралей. Это делает PrP^Sc:

• Нерастворимым в воде.
• Устойчивым к протеазам (частичная протеаза-резистентность).
• Склонным к агрегации — образованию амилоидных фибрилл, которые накапливаются в тканях, формируя характерные «губкообразные» изменения (вакуолизацию) мозга.
• Инфекционным — способным катализировать превращение нормального PrP^C в патогенный PrP^Sc путём прямого контакта.

Механизм репликации

Прионы размножаются не путём деления или синтеза, а за счёт конформационного перехода. Молекула PrP^Sc выступает в роли матрицы: при контакте с нормальным PrP^C она индуцирует изменение его структуры, превращая его в новую молекулу PrP^Sc. Этот процесс носит автокаталитический характер: чем больше накапливается патогенного белка, тем быстрее происходит конверсия. В результате образуются амилоидные агрегаты, которые повреждают нейроны и вызывают характерную губчатую энцефалопатию.

Классификация прионных заболеваний

По происхождению

Выделяют три формы прионных болезней:

1. Спорадические — возникают без видимой причины, предположительно из-за спонтанной мутации или ошибки фолдинга белка. Составляют около 85% всех случаев у человека (например, спорадическая болезнь Крейтцфельдта — Якоба).
2. Наследственные (генетические) — связаны с мутациями в гене PRNP, которые делают белок более склонным к неправильному сворачиванию. Передаются по аутосомно-доминантному типу. Примеры: семейная болезнь Крейтцфельдта — Якоба, синдром Герстманна — Штройсслера — Шейнкера, фатальная семейная бессонница.
3. Приобретённые (инфекционные) — возникают при попадании патогенного приона в организм извне. К ним относятся:

• Куру — передавалась при ритуальном каннибализме у народа форе.
• Ятрогенная болезнь Крейтцфельдта — Якоба — заражение через медицинские инструменты, трансплантаты твёрдой мозговой оболочки, препараты гормона роста, полученные из трупов.
• Новый вариант болезни Крейтцфельдта — Якоба (вБКЯ) — связан с употреблением мяса крупного рогатого скота, заражённого губчатой энцефалопатией (коровьим бешенством).

У животных

• Скрепи (почесуха овец) — классическая прионная болезнь овец и коз.
• Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС) — «коровье бешенство», впервые выявлена в Великобритании в 1986 году.
• Хроническая изнуряющая болезнь (CWD) — поражает оленей, лосей и вапити в Северной Америке.
• Трансмиссивная энцефалопатия норок — зарегистрирована на зверофермах.

Заболевания человека

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ)

Наиболее распространённая прионная болезнь человека. Средняя продолжительность жизни после появления симптомов — 6–12 месяцев. Характеризуется быстропрогрессирующей деменцией, миоклонусом (резкими непроизвольными сокращениями мышц), атаксией и нарушениями зрения. Различают спорадическую (около 85% случаев), семейную (10–15%) и ятрогенную (менее 1%) формы. Новый вариант БКЯ отличается более молодым возрастом пациентов (средний возраст 28 лет) и длительным течением (до 14 месяцев).

Синдром Герстманна — Штройсслера — Шейнкера (ГШШ)

Редкое наследственное заболевание (частота менее 1 на 10 миллионов), вызываемое мутациями в гене PRNP. Характерные симптомы: прогрессирующая мозжечковая атаксия (нарушение координации), деменция на поздних стадиях, амилоидные бляшки в мозге. Длительность заболевания — от 2 до 10 лет.

Фатальная семейная бессонница (ФСБ)

Чрезвычайно редкое наследственное заболевание (известно около 30 семей в мире), связанное с мутацией D178N в гене PRNP. Начинается с неуклонно прогрессирующей бессонницы, вегетативных нарушений (тахикардия, гипергидроз, гипертермия) и заканчивается полным истощением и смертью в течение 6–36 месяцев. Существует также спорадическая форма — фатальная спорадическая бессонница.

Куру

Эндемическое заболевание народа форе в восточной части Папуа — Новой Гвинеи. Передавалось при ритуальном поедании мозга умерших родственников. Характеризовалась мозжечковой атаксией, тремором (отсюда название «куру» — «дрожать»), эйфорией и поздней деменцией. Инкубационный период мог достигать 30–50 лет. После запрета каннибализма в 1950-х годах заболеваемость резко снизилась, однако единичные случаи регистрировались ещё в начале XXI века.

Диагностика и лечение

Диагностика

Диагностика прионных заболеваний сложна и на ранних стадиях часто ошибочна. Основные методы:

• Клиническая картина — быстропрогрессирующая деменция, миоклонус, атаксия.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ) — характерные периодические острые волны (при БКЯ).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — выявление гиперинтенсивности сигнала в базальных ганглиях и таламусе (симптом «хоккейной клюшки» при вБКЯ).
• Анализ спинномозговой жидкости — обнаружение белков 14-3-3 и tau, а также реально-временная конверсия, индуцированная дрожанием (RT-QuIC), которая позволяет выявить PrP^Sc с высокой чувствительностью.
• Генетическое тестирование — поиск мутаций в гене PRNP.
• Биопсия мозга — «золотой стандарт», но применяется редко из-за инвазивности.

Лечение

На 2025 год не существует эффективного лечения прионных заболеваний. Терапия носит исключительно паллиативный характер и направлена на облегчение симптомов (противосудорожные препараты, миорелаксанты, антидепрессанты). Экспериментальные подходы включают:

• Противоприонные препараты — хинины (хлорохин, мепакрин), полианионы (пентозан полисульфат), ингибиторы агрегации (дофабегрон). Клинические испытания показали лишь временное замедление прогрессирования у небольшой части пациентов.
• Иммунотерапия — моноклональные антитела, нацеленные на PrP^Sc (например, PRN100), находятся на стадии ранних исследований.
• Генная терапия — подавление экспрессии гена PRNP с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) или CRISPR/Cas9. В экспериментах на мышах удалось значительно продлить жизнь заражённых животных.

Профилактика и контроль

Меры в медицине

Для предотвращения ятрогенной передачи прионов применяются строгие правила:

• Одноразовое использование нейрохирургических инструментов у пациентов с подозрением на прионную болезнь.
• Дезактивация инструментов: автоклавирование при 134°C в течение 18 минут, обработка 1–2 М раствором гидроксида натрия или 2% раствором гипохлорита натрия.
• Запрет на использование тканей трупов для производства гормона роста и трансплантатов твёрдой мозговой оболочки (с 1980-х годов).

Ветеринарный контроль

После эпидемии ГЭКРС в Великобритании (1986–1996, около 180 000 заражённых коров) были введены жёсткие меры:

• Запрет на использование мясокостной муки из жвачных животных в кормах для скота (1994 год в Великобритании, 2001 год в ЕС).
• Обязательное тестирование крупного рогатого скота на бойнях.
• Удаление из пищевой цепи тканей с высоким риском (головной и спинной мозг, глаза, миндалины).

Эпидемиологическая ситуация

На 2025 год вспышки ГЭКРС носят спорадический характер (единичные случаи в год в Европе, США, Канаде). Хроническая изнуряющая болезнь (CWD) у оленей продолжает распространяться в Северной Америке, вызывая опасения о возможности передачи человеку (зарегистрированы случаи заражения приматов в эксперименте). Новый вариант БКЯ с 1996 года зафиксирован у 232 пациентов (преимущественно в Великобритании и Франции), с 2015 года регистрируется менее 1 случая в год.

Научное значение

Открытие прионов опровергло центральную догму молекулярной биологии, согласно которой наследственная информация может передаваться только через нуклеиновые кислоты. Прионы стали первой моделью «белковой наследственности» — явления, при котором конформация белка передаётся по наследству без участия ДНК или РНК. Это имеет фундаментальное значение для понимания механизмов старения, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона), в которых также наблюдается агрегация патогенных белков. Изучение прионов привело к созданию новых методов диагностики (RT-QuIC) и открыло перспективы для разработки лекарств, блокирующих неправильное сворачивание белков.

Источники

1. Prusiner S.B. (1982). Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science, 216(4542), 136–144.
2. Prusiner S.B. (1997). Prion diseases and the BSE crisis. Science, 278(5336), 245–251.
3. Collinge J. (2001). Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis. Annual Review of Neuroscience, 24, 519–550.
4. Will R.G. et al. (1996). A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. The Lancet, 347(9006), 921–925.
5. Gajdusek D.C. (1977). Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru. Science, 197(4307), 943–960.
6. World Health Organization. (2002). WHO Manual for Surveillance of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies.
7. Aguzzi A., Calella A.M. (2009). Prions: protein aggregation and infectious diseases. Physiological Reviews, 89(4), 1105–1152.