Селенопротеины

Селенопротеины — это класс белков, содержащих в своей структуре селен в виде аминокислоты селеноцистеина (Sec), который кодируется стоп-кодоном UGA в мРНК. Селенопротеины присутствуют у всех трёх доменов живых организмов (археи, бактерии, эукариоты) и выполняют преимущественно антиоксидантные, окислительно-восстановительные и метаболические функции. У человека идентифицировано 25 селенопротеинов, многие из которых являются ключевыми ферментами, защищающими клетки от окислительного стресса и участвующими в синтезе гормонов щитовидной железы.

История открытия

Селен как микроэлемент был открыт в 1817 году шведским химиком Йёнсом Якобом Берцелиусом. Однако его биологическая роль долгое время оставалась неясной из-за токсичности высоких доз. В 1957 году немецкий биохимик Клаус Шварц показал, что селен предотвращает некроз печени у крыс, что указало на его эссенциальность. В 1973 году американские учёные Джон Ротрук и Теодор Штадтман независимо друг от друга открыли, что селен входит в состав бактериальной формиатдегидрогеназы в виде селеноцистеина. В 1976 году были идентифицированы первые селенопротеины млекопитающих — глутатионпероксидазы. В 1980-х годах была расшифрована система встраивания селеноцистеина в белки, включающая специфические РНК-структуры (SECIS-элементы). К началу XXI века геномные проекты позволили каталогизировать все селенопротеины у человека и других организмов.

Структура и биосинтез

Селеноцистеин (Sec)

Селенопротеины отличаются от обычных белков наличием 21-й протеиногенной аминокислоты — селеноцистеина. В отличие от серосодержащего цистеина, селеноцистеин содержит атом селена, что придаёт ему более низкое значение pKa (около 5,2 против 8,3 у цистеина) и более высокую нуклеофильность. Благодаря этим свойствам селеноцистеин является мощным каталитическим центром в окислительно-восстановительных реакциях.

Механизм встраивания

Встраивание селеноцистеина в полипептидную цепь происходит в процессе трансляции. Кодон UGA, который обычно служит стоп-сигналом, распознаётся как кодон для Sec при наличии двух ключевых элементов:

• SECIS-элемент (selenocysteine insertion sequence) — шпилечная структура в 3'-нетранслируемой области мРНК.
• Специфический фактор элонгации (EFSec), который доставляет селеноцистеиновую тРНК (tRNA[Ser]Sec) к рибосоме.

Сначала серин присоединяется к tRNA[Ser]Sec, затем фермент селеноцистеинсинтаза (SepSecS) заменяет гидроксильную группу серина на селенофосфат, образуя селеноцистеин. Этот процесс требует присутствия ионов селена, которые поступают в клетку в виде селенита или селенометионина.

Консервативность

У эукариот селенопротеины высоко консервативны. Например, у человека и мыши 24 из 25 селенопротеинов имеют прямые гомологи. У растений и некоторых грибов селенопротеины отсутствуют, что связано с утратой механизма встраивания Sec в ходе эволюции.

Классификация селенопротеинов

Селенопротеины подразделяются на функциональные группы:

Антиоксидантные ферменты

• Глутатионпероксидазы (GPX1–GPX4 и GPX6) — восстанавливают перекись водорода и органические гидропероксиды, используя глутатион как кофактор. GPX4 (фосфолипидгидропероксидглутатионпероксидаза) защищает мембраны от перекисного окисления липидов.
• Тиоредоксинредуктазы (TXNRD1–TXNRD3) — восстанавливают окисленный тиоредоксин, участвуя в регуляции клеточного редокс-баланса и пролиферации.

Метаболические ферменты

• Дейодиназы йодтиронинов (DIO1–DIO3) — катализируют активацию и инактивацию гормонов щитовидной железы (превращение тироксина T4 в трийодтиронин T3). Эти ферменты критичны для метаболизма и развития нервной системы.
• Селенопротеин P (SELENOP) — основной транспортный белок селена в плазме крови, содержащий до 10 атомов селена на молекулу. Он доставляет селен к тканям, особенно к мозгу и семенникам.
• Селенопротеин S (SELENOS) — участвует в деградации неправильно свёрнутых белков в эндоплазматическом ретикулуме.

Прочие функции

• Селенопротеин W (SELENOW) — экспрессируется в мышцах, участвует в антиоксидантной защите.
• Селенопротеин N (SELENON) — связан с развитием скелетных мышц; мутации в гене этого белка вызывают мышечную дистрофию.
• Селенопротеин O (SELENO) — локализован в митохондриях и участвует в редокс-сигнализации.

Физиологические функции

Антиоксидантная защита

Основная роль селенопротеинов заключается в нейтрализации активных форм кислорода (АФК). Глутатионпероксидазы и тиоредоксинредуктазы предотвращают повреждение ДНК, белков и липидов, снижая риск развития хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые и онкологические.

Регуляция гормонов щитовидной железы

Дейодиназы DIO1 и DIO2 обеспечивают превращение T4 в активный T3, который контролирует метаболизм, рост и дифференцировку клеток. Дефицит селена приводит к снижению активности дейодиназ и нарушению функции щитовидной железы.

Иммунная функция

Селенопротеины модулируют воспалительные реакции. Например, SELENOS участвует в регуляции синтеза цитокинов, а GPX1 защищает иммунные клетки от окислительного стресса при инфекциях.

Репродуктивная функция

Селенопротеины, особенно GPX4 и SELENOP, критичны для сперматогенеза. GPX4 входит в состав митохондриальной оболочки сперматозоидов, обеспечивая их подвижность. Дефицит селена у мужчин связан с бесплодием.

Селенопротеины и здоровье человека

Дефицит селена

Недостаток селена в рационе, характерный для регионов с низким содержанием селена в почвах (например, некоторые районы Китая, Восточной Европы), приводит к снижению синтеза селенопротеинов. Это проявляется в виде:

• Болезни Кешана — эндемической кардиомиопатии, впервые описанной в провинции Кешань (Китай). Связана с дефицитом GPX1 и других антиоксидантных ферментов.
• Болезни Кашина-Бека — остеоартропатии, поражающей суставы и позвоночник у детей.

Избыток селена

Хроническое потребление селена в дозах выше 400 мкг/сут (например, из-за приёма добавок) вызывает селеноз, проявляющийся выпадением волос, ломкостью ногтей, тошнотой и неврологическими симптомами. Токсичность связана с неспецифическим встраиванием селена в белки вместо серы.

Роль в заболеваниях

• Рак: некоторые исследования показывают, что селенопротеины (особенно GPX1 и TXNRD1) могут подавлять канцерогенез, но данные противоречивы. В клинических испытаниях (SELECT) добавки селена не снизили риск рака простаты.
• Сердечно-сосудистые заболевания: низкая активность GPX1 ассоциирована с атеросклерозом, но избыток селена также может быть вреден.
• Сахарный диабет 2 типа: эпидемиологические исследования связывают высокий уровень селена с повышенным риском диабета, вероятно, из-за нарушения инсулиновой сигнализации.

Селенопротеины в биотехнологии

Селенопротеины и их аналоги используются в:

• Биокатализе: рекомбинантные глутатионпероксидазы применяются для синтеза фармацевтических препаратов.
• Медицинской диагностике: уровень SELENOP в плазме служит маркером статуса селена в организме.
• Наномедицине: селенсодержащие пептиды разрабатываются как антиоксидантные агенты для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Интересные факты

• Селенопротеины — единственные известные белки, у которых встраивание аминокислоты кодируется стоп-кодоном. Это исключение из универсального генетического кода.
• У некоторых бактерий (например, Escherichia coli) селенопротеины участвуют в метаболизме муравьиной кислоты, что важно для анаэробного дыхания.
• В 2023 году российские учёные из Института биохимии имени А. Н. Баха РАН разработали метод получения рекомбинантного селенопротеина P для изучения его роли в транспорте селена через гематоэнцефалический барьер.

Источники

• Hatfield, D. L., Tsuji, P. A., Carlson, B. A., & Gladyshev, V. N. (2014). Selenium and selenocysteine: roles in cancer, health, and development. Trends in Biochemical Sciences, 39(3), 112–120.
• Labunskyy, V. M., Hatfield, D. L., & Gladyshev, V. N. (2014). Selenoproteins: molecular pathways and physiological roles. Physiological Reviews, 94(3), 739–777.
• Rayman, M. P. (2012). Selenium and human health. The Lancet, 379(9822), 1256–1268.
• Kryukov, G. V., Castellano, S., Novoselov, S. V., et al. (2003). Characterization of mammalian selenoproteomes. Science, 300(5624), 1439–1443.
• Шварц, К. (1957). Фактор 3 и некроз печени. Journal of Biological Chemistry.