Нейрогенез

Нейрогенез — это процесс образования новых нейронов (нервных клеток) из стволовых клеток и клеток-предшественников. В отличие от устоявшегося в XX веке представления о том, что нервная система взрослого млекопитающего не способна к регенерации, современная наука доказала, что нейрогенез продолжается на протяжении всей жизни, хотя и с разной интенсивностью, в определенных зонах головного мозга. Данный процесс играет ключевую роль в пластичности мозга, обучении, памяти и восстановлении после повреждений.

История изучения

Долгое время в нейробиологии господствовала догма, сформулированная испанским гистологом Сантьяго Рамон-и-Кахалем в начале XX века: «В зрелом мозге нервные пути фиксированы, закончены и неизменны. Всё может умереть, ничто не может регенерировать». Эта концепция, известная как «теория нейронной статичности», тормозила исследования нейрогенеза у взрослых.

Первые экспериментальные опровержения появились в 1960-х годах. Джозеф Альтман из Массачусетского технологического института обнаружил признаки деления клеток в гиппокампе и обонятельной луковице взрослых крыс с помощью радиоактивной метки. Однако его работы были встречены скептически. В 1980-х годах Фернандо Ноттебом из Рокфеллеровского университета доказал, что у певчих птиц нейроны, отвечающие за пение, ежегодно обновляются. Это стало первым убедительным доказательством функционального нейрогенеза у позвоночных.

Прорыв произошел в 1990-х годах. В 1992 году канадские ученые Брент Рейнольдс и Самуэль Вайс выделили нейральные стволовые клетки из мозга взрослой мыши. В 1998 году Фред Гейдж и его коллеги из Института биологических исследований Солка впервые продемонстрировали нейрогенез в гиппокампе взрослого человека, используя маркер бромдезоксиуридин (БДУ) на образцах тканей мозга пациентов с онкологическими заболеваниями. Это открытие окончательно опровергло догму Кахаля и стимулировало бурное развитие исследований в данной области.

Локализация нейрогенеза у взрослых

У взрослых млекопитающих, включая человека, активный нейрогенез достоверно подтвержден в двух основных зонах мозга:

• Субгранулярная зона (СГЗ) зубчатой извилины гиппокампа. Здесь образуются новые гранулярные клетки, которые интегрируются в нейронные цепи гиппокампа. Эта область критически важна для формирования новых воспоминаний, пространственной навигации и обучения.
• Субвентрикулярная зона (СВЗ) боковых желудочков. Нейроны, рожденные в СВЗ, мигрируют по ростральному миграционному тракту в обонятельную луковицу, где превращаются в интернейроны. У человека, в отличие от грызунов, роль обонятельной луковицы менее выражена, и часть клеток СВЗ, возможно, мигрирует в другие области, например, в стриатум.

Существуют данные (частично спорные) о нейрогенезе и в других областях, таких как неокортекс, полосатое тело, миндалевидное тело и гипоталамус, однако эти результаты требуют дальнейшего подтверждения и не являются общепризнанными.

Клеточные механизмы

Процесс нейрогенеза включает несколько последовательных этапов:

1. Пролиферация: Нейральные стволовые клетки (НСК) делятся, производя либо новые стволовые клетки (самообновление), либо клетки-предшественницы.
2. Дифференцировка: Клетки-предшественницы перестают делиться и начинают специализироваться, приобретая признаки нейронов. Этот процесс регулируется транскрипционными факторами, такими как NeuroD, Pax6 и Tbr2.
3. Миграция: Незрелые нейроны (нейробласты) перемещаются к месту своего окончательного расположения, используя направляющие сигналы от глиальных клеток.
4. Интеграция и созревание: Новые нейроны отращивают аксоны и дендриты, образуют синапсы с существующими клетками и включаются в нейронные сети. Полное созревание и функциональная интеграция нейрона в гиппокампе человека занимает от нескольких недель до месяцев.

Факторы, влияющие на нейрогенез

Интенсивность нейрогенеза не является постоянной величиной и зависит от множества внешних и внутренних факторов.

Стимулирующие факторы

• Физическая активность: Аэробные упражнения (бег, плавание) значительно усиливают пролиферацию клеток в гиппокампе. Этот эффект связывают с повышением уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF).
• Обогащенная среда: Наличие новых стимулов, социальное взаимодействие, возможность исследовать пространство стимулируют выживаемость новых нейронов.
• Обучение: Процесс усвоения новой информации, особенно связанной с пространственной памятью, способствует интеграции новорожденных нейронов.
• Антидепрессанты: Некоторые антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), усиливают нейрогенез в гиппокампе, что считается одним из механизмов их терапевтического действия.
• Диета: Ограничение калорий и прерывистое голодание, а также диета, богатая полиненасыщенными жирными кислотами (омега-3) и флавоноидами (содержатся в чернике, зеленом чае), могут способствовать нейрогенезу.

Подавляющие факторы

• Стресс: Хронический стресс и повышенный уровень глюкокортикоидов (кортизола) подавляют пролиферацию клеток в гиппокампе и снижают выживаемость новых нейронов.
• Возраст: С возрастом скорость нейрогенеза в гиппокампе значительно снижается, что связывают с ухудшением когнитивных функций.
• Воспаление: Нейровоспалительные процессы, вызванные инфекциями, травмами или аутоиммунными заболеваниями, угнетают нейрогенез.
• Алкоголь и наркотики: Хроническое употребление этанола, опиоидов и других психоактивных веществ подавляет образование новых нейронов.
• Недостаток сна: Нарушения сна негативно влияют на нейрогенез и пластичность мозга.

Клиническое значение

Понимание механизмов нейрогенеза открывает новые перспективы для лечения заболеваний нервной системы.

• Депрессия и тревожные расстройства: Нарушение нейрогенеза в гиппокампе рассматривается как один из патогенетических механизмов депрессии. Стимуляция нейрогенеза является потенциальной мишенью для новых антидепрессантов.
• Болезнь Альцгеймера: При этом заболевании наблюдается резкое снижение нейрогенеза в гиппокампе. Стимуляция образования новых нейронов может замедлить прогрессирование когнитивных нарушений.
• Болезнь Паркинсона: Хотя основная патология связана с гибелью дофаминовых нейронов в черной субстанции, стимуляция нейрогенеза в стриатуме (куда мигрируют клетки из СВЗ) рассматривается как потенциальная стратегия заместительной терапии.
• Инсульт и черепно-мозговые травмы: После повреждения мозга эндогенный нейрогенез активируется, но его масштабов недостаточно для полноценного восстановления. Разрабатываются методы стимуляции собственных стволовых клеток или трансплантации искусственно выращенных нейронов.
• Эпилепсия: При височной эпилепсии наблюдается аномальный нейрогенез в гиппокампе, который может способствовать формированию эпилептических очагов. Модуляция этого процесса может стать новым методом лечения.

Критика и нерешенные вопросы

Несмотря на доказательства нейрогенеза у взрослых, ряд вопросов остается дискуссионным.

• Масштаб у человека: Исследования последних лет (например, работы Шона Сора и Артуро Альвареса-Буйлы) показывают, что скорость нейрогенеза в гиппокампе человека может быть значительно ниже, чем у грызунов, и резко падает после детства. Некоторые ученые ставят под сомнение существование значимого нейрогенеза у взрослых людей старше 30 лет.
• Функциональная значимость: Не до конца ясно, какую именно роль играют новые нейроны в гиппокампе человека. Существуют гипотезы о том, что они необходимы для «очистки» памяти или для различения похожих воспоминаний (pattern separation), но прямых доказательств пока недостаточно.
• Терапевтический потенциал: Хотя стимуляция эндогенного нейрогенеза кажется многообещающей, контролировать этот процесс (направлять новые нейроны в нужное место и обеспечивать их правильную интеграцию) технически очень сложно. Риск образования опухолей или неправильных нейронных связей остается высоким.

Источники

• Altman, J., & Das, G. D. (1965). Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats.
• Eriksson, P. S., et al. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus.
• Gage, F. H. (2002). Neurogenesis in the adult brain.
• Kempermann, G., et al. (2004). Functional significance of adult neurogenesis.
• Ming, G. L., & Song, H. (2011). Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions.
• Sorrells, S. F., et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults.
• Boldrini, M., et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging.