Теломеры — структура и функции хромосомных концов¶

Теломеры — это повторяющиеся некодирующие последовательности ДНК и связанные с ними белки, формирующие концевые участки хромосом эукариотических клеток. Основная функция теломер — защита концов хромосом от деградации, слияния между собой и распознавания клеточными механизмами ремонта ДНК как повреждений. Теломерная ДНК у позвоночных состоит из повторов ТТАГГГ (на нити, комплементарной цепи-шаблону), у дрожжей — ТГ₁₋₃, у растений — ТТТАГГ.

¶Структура теломеры

Теломера состоит из нескольких элементов:

• Двунитевая теломерная ДНК — участок с повторяющейся последовательностью, длина которой у человека составляет при рождении около 10–15 килобаз.
• 3'-концевой однонитевой выступ (G-выступ) — на 3'-конце теломерной ДНК остаётся однонитевой фрагмент длиной 50–300 нуклеотидов, который может формировать сложные вторичные структуры (G-квадруплексы, т-петли).
• Т-петля (telomere loop) — кольцевая структура, образуемая при вворачивании 3'-выступа в двунитевую часть теломеры, что физически маскирует конец хромосомы.
• Теломерный белковый комплекс (шапка, shelterin) — у позвоночных включает шесть белков: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 и POT1. Комплекс удерживает т-петлю и подавляет активацию апоптоза и иммунного ответа на «обнажённый» конец хромосомы.

¶Проблема конца репликации

Теломеры решают фундаментальную проблему линейных молекул ДНК, связанную с особенностями работы ДНК-полимеразы. Полимераза синтезирует ДНК только в направлении 5'→3' и требует праймера. На матричной нити с 5'-конца репликация идёт непрерывно (нитяжковая), а на второй нити — фрагментами Оказаки. При удалении последнего праймера на 5'-конце новосинтезированной нити нечем заполнить оставшийся участок, поэтому каждое деление клетки укорачивает хромосому на 50–200 пар оснований. Без теломерного механизма укорачивание постепенно достигало бы генетически значимых последовательностей и вызывало гибель клетки.

¶Теломераза

Укорочение теломер компенсируется ферментом тимеразой (telomerase), открытой в 1985 году Джеком Шостаком, Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн (Нобелевская премия по физиологии и медицине, 2009, совместно с Дж. Грирдом). Теломераза — это обратная транскриптаза, состоящая из каталитической субъединицы TERT с ДНК-полимеразной активностью и матричной РНК-компоненты TERC (TR), содержащей участок, комплементарный теломерному повтору. Фермент удлиняет 3'-выступ теломеры, после чего механизм репликации достраивает комплементарную нить.

Активность теломеразы высока в герминативных клетках, стволовых клетках и большинстве опухолей (около 85–90 % злокачественных новообразований активируют теломеразу для достижения «бессмертия»). В большинстве соматических клеток человека теломераза подавлена, поэтому теломеры постепенно укорачиваются с каждым делением — этот процесс связан с репликативным старением (пределом Хейфлика).

¶Теломеры и старение

Укорочение теломеров считается одним из биомаркеров биологического возраста. Исследования показывают, что длина теломер ассоциирована с хроническими заболеваниями, стрессом, курением и другими факторами. Однако причинно-следственные связи остаются предметом дискуссий: укороченные теломеры могут быть как причиной, так и следствием клеточного старения и накопления повреждений.

Критическое укорочение теломер запускает реакцию на повреждение ДНК, приводящую к остановке клеточного цикла, сенесценции или апоптозу. Некоторые наследственные заболевания, связанные с дефектами теломеразы или теломерных белков (дизеритоплазмия, семейный идиопатический лёгочный фиброз, аплазия костного мозга), проявляются преждевременным старением тканей с высокой частотой делений.

¶Роль в канцерогенезе

Активация теломеразы — один из ключевых шагов злокачественной трансформации. Мутация в гене TERT (усиление экспрессии, точечные мутации в промоторе) встречается в меланоме, глиобластоме, раке мочевого пузыря и других опухолях. Альтернативный механизм удлинения теломер — АМЕТ (ALT, альтернативное удлинение теломер) — реализуется через рекомбинационные процессы и характерен для части сарком и глиом.

Ингибиторы теломеразы рассматриваются как потенциальные противоопухолевые средства; наиболее изученный из них — иметелстат (imetelstat), ингибирующий активность фермента через связывание с TERC.

¶Эволюция и видовые различия

Длина теломер сильно варьирует между видами: у мыши теломеры достигают 40–60 килобаз, у человека — 10–15 кб при рождении, у некоторых нематод теломеры имеют тандемную структуру с нетипичной последовательностью. У ряда организмов (например, у некоторых мух-дрозофил и бородавчатых крабов) теломеры имеют нетипичное строение или поддерживаются иными механизмами.

Источники:

• Blackburn E.H., Gall J.G. A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. — J. Mol. Biol., 1978.
• Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. — Cell, 1985.
• de Lange T. Shelterin-mediated telomere protection. — Annual Review of Genetics, 2018.
• Shay J.W., Wright W.E. Telomeres and telomerase: three decades of progress. — Nature Reviews Genetics, 2019.
• Нобелевская премия по физиологии и медицине 2009 года. Комитет по присуждению премий Каролинского института.