Цианокобаламин

Цианокобаламин — это одна из химических форм витамина B₁₂, относящаяся к группе кобаламинов. Представляет собой координационное соединение кобальта, в котором к центральному атому металла через цианогруппу (CN⁻) присоединён цианид-анион. Цианокобаламин является наиболее стабильной и распространённой синтетической формой витамина B₁₂, используемой в фармацевтике, пищевой промышленности и медицине для профилактики и лечения дефицита этого витамина. В организме человека цианокобаламин превращается в активные коферментные формы — метилкобаламин и аденозилкобаламин.

Химическая структура и свойства

Цианокобаламин относится к классу корриноидов — соединений, структурно близких к порфиринам. В основе молекулы лежит корриновое кольцо, состоящее из четырёх пиррольных колец, соединённых метиновыми мостиками. В центре этого кольца находится атом кобальта (Co³⁺), который образует шесть координационных связей. Четыре из них замыкаются на атомах азота пиррольных колец, одна — на атом азота диметилбензимидазольного нуклеотида (нижний аксиальный лиганд), а шестая — на цианогруппу (верхний аксиальный лиганд). Наличие цианогруппы придаёт молекуле высокую химическую стабильность, устойчивость к свету и окислению по сравнению с другими формами кобаламинов.

Молекулярная формула цианокобаламина — C₆₃H₈₈CoN₁₄O₁₄P. Молярная масса составляет 1355,37 г/моль. В чистом виде это тёмно-красные кристаллы или кристаллический порошок без запаха и вкуса. Цианокобаламин хорошо растворим в воде, плохо — в спиртах, нерастворим в органических растворителях. Водные растворы имеют красный цвет и максимальное поглощение света при длинах волн 278, 361 и 550 нм. Вещество термостабильно: выдерживает кратковременное нагревание до 120 °C без разрушения, но при длительном воздействии света или щелочной среды разлагается.

Физиологическая роль

Цианокобаламин является провитамином, который в организме человека и животных преобразуется в две активные коферментные формы: метилкобаламин и аденозилкобаламин. Эти формы участвуют в ключевых метаболических процессах:

• Метилкобаламин выступает кофактором фермента метионинсинтазы, катализирующего реакцию переноса метильной группы от метилтетрагидрофолата на гомоцистеин с образованием метионина. Эта реакция необходима для синтеза ДНК, метилирования белков и липидов, а также для регенерации тетрагидрофолата — важного переносчика одноуглеродных фрагментов.
• Аденозилкобаламин является кофактором фермента метилмалонил-КоА-мутазы, которая превращает метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА в цикле трикарбоновых кислот. Этот процесс критичен для метаболизма жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов, а также для синтеза гема.

Дефицит витамина B₁₂ приводит к нарушению этих реакций, что проявляется в виде мегалобластной анемии, неврологических расстройств (полинейропатия, фуникулярный миелоз) и гипергомоцистеинемии — фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Метаболизм в организме

Цианокобаламин, поступающий с пищей или в виде лекарственных препаратов, всасывается в тонком кишечнике. Для абсорбции необходим внутренний фактор Касла — гликопротеин, секретируемый париетальными клетками желудка. Комплекс витамин-фактор связывается с рецепторами в подвздошной кишке и транспортируется в энтероциты. В крови цианокобаламин связывается с транспортными белками — транскобаламинами (главным образом транскобаламин II) и доставляется к тканям. В клетках цианогруппа отщепляется, и кобальт восстанавливается с образованием активных коферментов.

Печень является основным депо витамина B₁₂: в ней содержится до 80 % запасов организма (около 2–5 мг). Выведение происходит с желчью, но значительная часть подвергается энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения цианокобаламина из организма составляет около 400 дней, поэтому клинические проявления дефицита развиваются медленно — через несколько лет после прекращения поступления витамина.

Источники и потребность

Цианокобаламин в природе синтезируется исключительно микроорганизмами — бактериями и археями. Растения, грибы и животные не способны к его синтезу. В пищевых цепях витамин B₁₂ накапливается в тканях животных, потребляющих корм, содержащий бактерии или обогащённый витамином. Основные пищевые источники:

• Печень и почки животных (особенно говяжья и куриная печень)
• Мясо (говядина, баранина, свинина)
• Рыба и морепродукты (лосось, тунец, сардины, устрицы, мидии)
• Молочные продукты (молоко, сыр, йогурт)
• Яйца (особенно желток)

Растительные продукты (овощи, фрукты, злаки) не содержат витамина B₁₂ в значимых количествах, за исключением некоторых водорослей (например, спирулина) и ферментированных продуктов, где содержание может быть нестабильным. Поэтому веганы и вегетарианцы находятся в группе риска по дефициту.

Рекомендуемая суточная норма потребления (РСН) для взрослых в России составляет 3 мкг/сут. Для беременных и кормящих женщин норма повышается до 4–4,5 мкг/сут. Пожилые люди (старше 60 лет) также нуждаются в повышенном потреблении из-за снижения всасывания.

Применение в медицине

Цианокобаламин используется в медицинской практике в виде инъекционных растворов, таблеток, капсул и назальных спреев. Основные показания:

• Лечение дефицита витамина B₁₂ — при мегалобластной анемии (в том числе пернициозной анемии, вызванной атрофическим гастритом), при гастрэктомии, резекции тонкой кишки, болезни Крона, целиакии, хроническом панкреатите.
• Профилактика дефицита — у веганов, вегетарианцев, после бариатрических операций, при длительном приёме ингибиторов протонной помпы или метформина.
• Неврологические расстройства — при фуникулярном миелозе, полинейропатии, диабетической нейропатии, рассеянном склерозе (в составе комплексной терапии).
• Гипергомоцистеинемия — для снижения уровня гомоцистеина в крови (в комбинации с фолиевой кислотой и витамином B₆).
• Алкогольная интоксикация — для поддержки нервной системы и печени.

Препараты цианокобаламина выпускаются под торговыми названиями: «Цианокобаламин», «Витамин B₁₂», «Кобаламин», «Додекавит» (в комбинации с другими витаминами группы B). В России зарегистрированы как отечественные, так и импортные препараты.

Побочные эффекты и противопоказания

Цианокобаламин считается малотоксичным веществом. Побочные эффекты редки и включают:

• Аллергические реакции (крапивница, зуд, анафилаксия — крайне редко)
• Акне, экзема (при длительном применении высоких доз)
• Тахикардия, головная боль, головокружение (при парентеральном введении)
• Гиперкоагуляция (при тромбоэмболических заболеваниях)

Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, эритремия, тромбоэмболия, лейкоз (относительное противопоказание). С осторожностью применяют при стенокардии, атеросклерозе, беременности (в высоких дозах).

Промышленное получение

Промышленный синтез цианокобаламина осуществляется микробиологическим способом с использованием бактерий Propionibacterium freudenreichii или Pseudomonas denitrificans. Микроорганизмы культивируют в ферментёрах на средах, содержащих соли кобальта и 5,6-диметилбензимидазол. После накопления биомассы проводят экстракцию витамина, его очистку и кристаллизацию. Выход продукта составляет от 50 до 200 мг/л культуральной жидкости. Также возможен химический синтез, но он экономически менее выгоден.

Историческая справка

Витамин B₁₂ был открыт в 1948 году группой учёных во главе с Карлом Фолкерсом (США) и независимо — Эрнестом Лестером Смитом (Великобритания). Они выделили из печени крупного рогатого скота вещество, излечивающее пернициозную анемию. В 1955 году Дороти Ходжкин с помощью рентгеноструктурного анализа установила точную структуру молекулы цианокобаламина, за что в 1964 году была удостоена Нобелевской премии по химии. В 1970-х годах был разработан микробиологический способ промышленного синтеза, что сделало препарат доступным для массового применения.

Интересные факты

• Цианокобаламин — единственный витамин, содержащий в своей молекуле металл (кобальт). Отсюда происходит его название: «кобаламин» (от «кобальт» + «амин»).
• Цианогруппа в составе цианокобаламина не токсична: её количество в терапевтических дозах (до 1 мг) ничтожно мало по сравнению с летальной дозой цианида (около 50–100 мг).
• В организме человека цианокобаламин не накапливается в токсичных количествах, так как избыток выводится с мочой.
• В пищевой промышленности цианокобаламин (E101) используется как пищевой краситель для придания продуктам красного цвета, а также для обогащения продуктов питания.

Источники

1. Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание, том 3, статья «Цианокобаламин», 2018.
2. Медицинская химия и биохимия / под ред. В. А. Дадали, В. Г. Макарова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 512 с.
3. Витамины и минералы: клиническая фармакология / под ред. А. Л. Верткина. — М.: Эксмо, 2019. — 416 с.
4. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации (МР 2.3.1.0253-21), 2021.
5. Химическая энциклопедия: в 5 т. / гл. ред. И. Л. Кнунянц. — М.: Советская энциклопедия, 1990. — Т. 2. — С. 567–568.
6. Hodgkin D. C. et al. The structure of vitamin B₁₂ // Nature, 1955, vol. 176, pp. 325–328.