Цитокиновый шторм

Цитокиновый шторм — это патологическая, чрезмерная и неконтролируемая реакция иммунной системы, при которой в крови и тканях резко повышается уровень провоспалительных цитокинов. Данное состояние приводит к системному воспалению, повреждению собственных клеток и тканей организма, полиорганной недостаточности и может быть летальным. В международной медицинской литературе также используется термин «синдром высвобождения цитокинов» (СВЦ, англ. cytokine release syndrome, CRS).

Патофизиология

В норме цитокины — это небольшие сигнальные молекулы (белки), которые обеспечивают координацию работы иммунной системы: привлекают клетки к очагу инфекции, активируют их, регулируют силу и продолжительность воспалительного ответа. При цитокиновом шторме этот механизм выходит из-под контроля.

Механизм развития

Процесс запускается массивной активацией иммунных клеток (макрофагов, Т-лимфоцитов, естественных киллеров) под воздействием сильного стимула — инфекционного агента, лекарственного препарата или аутоиммунного процесса. Активированные клетки начинают в избытке секретировать провоспалительные цитокины, в первую очередь интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерферон гамма (IFN-γ). Эти молекулы, в свою очередь, активируют новые клетки, создавая петлю положительной обратной связи («цитокиновый каскад»).

Резкое повышение концентрации цитокинов в системном кровотоке приводит к:

• Повышению проницаемости сосудов: жидкость и белки плазмы выходят в ткани, вызывая отёки, гипотензию и, в тяжёлых случаях, гиповолемический шок.
• Активации эндотелия: повреждение внутренней выстилки сосудов провоцирует диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС-синдром), тромбозы и кровоизлияния.
• Повреждению паренхиматозных органов: лёгких (острый респираторный дистресс-синдром, ОРДС), почек (острая почечная недостаточность), печени (цитолиз гепатоцитов), сердца (миокардит, аритмии).
• Гипертермии: лихорадка является одним из ключевых клинических признаков, вызванных действием эндогенных пирогенов (IL-1, IL-6, TNF-α).

Причины и триггеры

Цитокиновый шторм не является самостоятельным заболеванием, а представляет собой синдром, который может развиваться при различных патологических состояниях.

Инфекционные заболевания

Наиболее известная причина — тяжёлые формы вирусных инфекций. В 1918—1919 годах «испанка» (грипп H1N1) вызывала массовую гибель молодых людей именно из-за чрезмерного иммунного ответа. В 21 веке цитокиновый шторм был зафиксирован при:

• COVID-19: у части пациентов с тяжёлым течением коронавирусной инфекции развивался системный гипервоспалительный синдром, который был основной причиной ОРДС и летальных исходов.
• Геморрагических лихорадках: лихорадка Эбола, лихорадка Денге.
• Сепсисе: генерализованная бактериальная инфекция также может вызывать неконтролируемый выброс цитокинов.
• Гриппе A (H5N1, H7N9): высокопатогенные штаммы птичьего гриппа.

Ятрогенные причины

• CAR-T-клеточная терапия: один из самых изученных вариантов синдрома высвобождения цитокинов. При введении генетически модифицированных Т-лимфоцитов, нацеленных на раковые клетки, происходит их массовая активация в организме пациента, что в 30–90% случаев (в зависимости от протокола) сопровождается цитокиновым штормом различной степени тяжести.
• Моноклональные антитела: некоторые препараты (например, муромонаб-CD3, ритуксимаб) могут вызывать острый синдром высвобождения цитокинов.
• Трансплантация органов и костного мозга: реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) может сопровождаться цитокиновым штормом.

Аутоиммунные и ревматологические заболевания

• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): первичный (генетический) и вторичный (на фоне инфекций, онкологии) — классический пример цитокинового шторма, при котором наблюдается патологическая активация макрофагов и Т-клеток.
• Синдром активации макрофагов (САМ): тяжёлое осложнение системных ревматических заболеваний, таких как ювенильный идиопатический артрит или системная красная волчанка.

Клиническая картина и стадии

Степень тяжести цитокинового шторма варьирует от лёгкой (лихорадка, миалгия) до крайне тяжёлой, угрожающей жизни. Для оценки тяжести СВЦ при CAR-T-терапии используется классификация ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy), выделяющая 4 степени (Grade 1–4).

Основные симптомы

• Лихорадка: стойкая, высокая (часто >38°C), не купируемая стандартными жаропонижающими.
• Гипотензия: снижение артериального давления, требующее инфузионной поддержки или вазопрессоров.
• Гипоксия: снижение насыщения крови кислородом, требующее кислородной терапии или ИВЛ.
• Органная дисфункция: почечная, печёночная, сердечная недостаточность, коагулопатия.
• Неврологические симптомы: спутанность сознания, делирий, афазия, судороги (энцефалопатия, связанная с иммунными эффекторными клетками — ICANS).

Диагностика

Диагноз ставится на основании клинической картины и лабораторных данных. Специфического теста не существует, но характерным является резкое повышение уровня нескольких биомаркеров:

• С-реактивный белок (СРБ): неспецифический маркер воспаления, коррелирует с тяжестью шторма.
• Ферритин: резкое повышение (часто >500–1000 мкг/л) — один из ключевых признаков гемофагоцитарного синдрома.
• Интерлейкин-6 (IL-6): прямое измерение уровня цитокина.
• D-димер: маркер тромбообразования и фибринолиза.
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ): маркер повреждения тканей.
• Цитопения: снижение уровня тромбоцитов, нейтрофилов и гемоглобина.

Лечение

Терапия направлена на подавление гипериммунного ответа и поддержание жизненно важных функций.

Патогенетическая терапия

• Блокаторы IL-6: тоцилизумаб (Actemra) — препарат первой линии при СВЦ, вызванном CAR-T-терапией и COVID-19. Он блокирует рецептор IL-6, прерывая цитокиновый каскад.
• Блокаторы IL-1: анакинра — рекомбинантный антагонист рецептора IL-1, применяется при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и синдроме активации макрофагов.
• Глюкокортикостероиды: дексаметазон, метилпреднизолон — мощные неспецифические противовоспалительные средства, подавляющие синтез многих цитокинов. Используются при тяжёлых формах (Grade 3–4).
• Ингибиторы JAK-киназ: руксолитиниб, барицитиниб — блокируют внутриклеточные сигнальные пути, через которые действуют многие цитокины.

Поддерживающая терапия

• Инфузионная терапия для коррекции гипотензии.
• Вазопрессоры (норадреналин, вазопрессин) при рефрактерном шоке.
• Респираторная поддержка: кислородотерапия, неинвазивная вентиляция лёгких, интубация и ИВЛ.
• Заместительная почечная терапия (гемодиализ) при острой почечной недостаточности.

Прогноз

Прогноз зависит от причины, степени тяжести и своевременности лечения. При лёгких формах (Grade 1–2) и адекватной терапии исход обычно благоприятный. Тяжёлые формы (Grade 3–4) с полиорганной недостаточностью имеют высокую летальность (от 10% до 50% и выше в зависимости от этиологии). Современные протоколы лечения, особенно тоцилизумабом, значительно улучшили выживаемость пациентов при CAR-T-терапии и COVID-19.

Источники

• Fajgenbaum D.C., June C.H. Cytokine Storm. New England Journal of Medicine. 2020; 383(23):2255-2273.
• Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368(6490):473-474.
• Lee D.W., Santomasso B.D., Locke F.L., et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2019; 25(4):625-638.
• Behrens E.M., Koretzky G.A. Cytokine Storm Syndrome: A Review. Annual Review of Medicine. 2021; 72: 1-16.
• Tisoncik J.R., Korth M.J., Simmons C.P., et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2012; 76(1):16-32.