Аксикабтаген цилолейсел¶

Аксикабтаген цилолейсел (также известный как Yescarta) — это генетически модифицированный аутологичный (созданный из собственных клеток пациента) препарат для терапии онкологических заболеваний, относящийся к классу CAR-T-клеточной терапии. Он представляет собой Т-лимфоциты, которые были перепрограммированы ex vivo (вне организма) для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленного на белок CD19, экспрессируемый на поверхности В-лимфоцитов и злокачественных В-клеток. Препарат применяется для лечения рецидивирующих или рефрактерных форм В-клеточных лимфом и лейкозов.

¶История разработки

Разработка аксикабтагена цилолейсела началась в 2010-х годах в рамках исследований в области иммунотерапии рака. Основой послужили работы по созданию химерных антигенных рецепторов, которые позволили Т-клеткам распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Первые клинические испытания препарата (под лабораторным шифром KTE-C19) были проведены в США компанией Kite Pharma, которая в 2017 году была приобретена фармацевтической корпорацией Gilead Sciences.

В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило аксикабтаген цилолейсел для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДККЛ), которые не ответили на как минимум две линии предшествующей терапии. Это стало вторым одобренным CAR-T-препаратом в мире (после тисагенлеклейсела, Kymriah). В 2019 году FDA расширило показания, включив рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому (ФЛ). В 2021 году препарат был одобрен в Европейском союзе, а в 2022 году — в России.

¶Механизм действия

Аксикабтаген цилолейсел представляет собой живые генетически модифицированные Т-клетки. Процесс создания включает несколько этапов:

1. Забор клеток: у пациента методом лейкафереза (аппаратного разделения крови) собирают Т-лимфоциты.
2. Генетическая модификация: в лаборатории с помощью лентивирусного вектора в геном Т-клеток встраивается ген, кодирующий химерный антигенный рецептор (CAR). Этот рецептор состоит из внеклеточного домена, распознающего CD19 (одноцепочечный вариабельный фрагмент антитела), трансмембранного домена и внутриклеточных сигнальных доменов (CD28 и CD3ζ).
3. Размножение: модифицированные клетки культивируют в течение нескольких дней для увеличения их количества.
4. Инфузия: готовый препарат вводят пациенту внутривенно.

После введения CAR-T-клетки распознают CD19-положительные клетки (включая опухолевые В-лимфоциты) и активируются, вызывая их лизис (разрушение) за счет цитотоксических механизмов. Кроме того, после активации клетки пролиферируют и сохраняются в организме в течение нескольких месяцев, обеспечивая длительный противоопухолевый эффект.

¶Показания к применению

Аксикабтаген цилолейсел одобрен для лечения следующих состояний:

• Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДККЛ) — рецидивирующая или рефрактерная форма после двух и более линий системной терапии.
• Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМККЛ) — та же категория.
• Фолликулярная лимфома (ФЛ) — рецидивирующая или рефрактерная форма после двух и более линий терапии.
• В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) — у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой (одобрение в некоторых странах, включая США, но не во всех).

Препарат применяется в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт проведения CAR-T-терапии, и требует предварительного согласования с пациентом.

¶Противопоказания и ограничения

Аксикабтаген цилолейсел не рекомендуется применять при:

• Активных инфекционных заболеваниях (включая ВИЧ, гепатит В и С, туберкулез) — из-за риска обострения.
• Нарушениях функции печени или почек тяжелой степени.
• Беременности и грудном вскармливании (из-за отсутствия данных о безопасности).
• Возрасте младше 18 лет (для лимфом — в некоторых странах, для В-ОЛЛ — у детей не применяется).
• Аллергических реакциях на компоненты препарата (например, на диметилсульфоксид, используемый в составе).

¶Побочные эффекты

Наиболее частые и серьезные побочные эффекты связаны с иммунной активацией и цитотоксичностью препарата:

• Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) — возникает у 30–60% пациентов, проявляется лихорадкой, гипотонией, гипоксией, тахикардией. В тяжелых случаях требует госпитализации в отделение интенсивной терапии и применения тоцилизумаба (антагониста рецептора интерлейкина-6) или кортикостероидов.
• Нейротоксичность — развивается у 20–40% пациентов, включает спутанность сознания, афазию, судороги, энцефалопатию. Лечение включает кортикостероиды и поддерживающую терапию.
• Цитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) — наблюдаются у большинства пациентов, требуют трансфузионной поддержки и стимуляции кроветворения.
• Инфекционные осложнения — из-за иммуносупрессии, вызванной как самим заболеванием, так и терапией.
• Вторичные опухоли — описаны редкие случаи развития Т-клеточных лимфом или лейкозов после CAR-T-терапии, что требует длительного наблюдения.

¶Эффективность

В клинических исследованиях (ZUMA-1, ZUMA-5, ZUMA-7) аксикабтаген цилолейсел показал высокую эффективность:

• При ДККЛ общий ответ (полный + частичный) составил 72–83%, полный ответ — 51–58%. Медиана выживаемости без прогрессирования — около 5–6 месяцев, но у части пациентов (15–20%) ремиссия сохраняется более 3 лет.
• При ФЛ общий ответ достигал 91%, полный ответ — 60–80%, с длительным контролем заболевания.
• При В-ОЛЛ у взрослых частота полного ответа составила 71–83%, но рецидивы наблюдаются чаще, чем при лимфомах.

Эффективность препарата ограничена у пациентов с высоким опухолевым грузом, агрессивными формами заболевания или мутациями в гене TP53.

¶Производство и доступность

Производство аксикабтагена цилолейсела является сложным и персонализированным процессом, занимающим 2–4 недели. Препарат выпускается в виде суспензии для инфузий, содержащей не менее 2 × 10^6 CAR-экспрессирующих Т-клеток на килограмм массы тела пациента (максимальная доза — 2 × 10^8 клеток). Стоимость лечения в США составляет около 373 000 долларов США за один курс (без учета госпитализации и сопутствующей терапии). В России препарат зарегистрирован в 2022 году, но его применение ограничено из-за высокой цены и необходимости специализированных центров.

¶Регуляторный статус в России

На территории Российской Федерации аксикабтаген цилолейсел (торговое наименование — «Ескарта») включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2023 года. Однако его применение возможно только в рамках клинических исследований или по решению врачебной комиссии при наличии средств фонда обязательного медицинского страхования или благотворительных программ. Препарат не производится в России, поставки осуществляются из-за рубежа.

¶Сравнение с другими CAR-T-препаратами

Аксикабтаген цилолейсел отличается от тисагенлеклейсела (Kymriah) и лизокабтагена маралуцела (Breyanzi) по структуре CAR (использование костимулирующего домена CD28 вместо 4-1BB, что обеспечивает более быструю, но менее длительную активацию). Это приводит к более высокой частоте СВЦ и нейротоксичности, но потенциально к более быстрому противоопухолевому ответу. Выбор между препаратами зависит от типа опухоли, клинической ситуации и доступности.

¶Перспективы

Ведутся исследования по применению аксикабтагена цилолейсела на более ранних линиях терапии (например, в качестве второй линии при ДККЛ), а также в комбинации с иммуномодуляторами (леналидомид, ибрутиниб) и ингибиторами контрольных точек. Разрабатываются методы снижения токсичности, включая использование «безопасных» CAR-конструкций и премедикации.

¶Источники

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Ескарта» (аксикабтаген цилолейсел), утвержденная Минздравом РФ.
2. Neelapu S.S., Locke F.L., Bartlett N.L., et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. New England Journal of Medicine, 2017.
3. Schuster S.J., Bishop M.R., Tam C.S., et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. New England Journal of Medicine, 2019.
4. Jacobson C.A., Chavez J.C., Sehgal A.R., et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncology, 2022.
5. Государственный реестр лекарственных средств РФ (ГРЛС), запись о препарате «Ескарта».
6. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2023 год, утвержденный Правительством РФ.