Амантадин: применение и механизм действия¶
Амантадин — синтетическое лекарственное средство из класса адамантанов, обладающее противовирусной и дофаминергической активностью. Химически представляет собой 1-аминоадамантан (C₁₀H₁₇N), трициклический амин с уникальной пространственной структурой. Препарат применяется в медицине для лечения болезни Паркинсона и гриппа А, а также используется в неврологической практике для коррекции двигательных нарушений.
¶История открытия
Амантадин был впервые синтезирован в 1964 году в США химиками компании DuPont в ходе поиска новых противовирусных соединений. Противовирусная активность в отношении вируса гриппа А была обнаружена практически сразу, и уже в 1966 году препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для профилактики и лечения гриппа А2. Случайное наблюдение в 1968 году зафиксировало улучшение симптомов паркинсонизма у пациентки, принимавшей амантадин по поводу гриппа. Это открытие привело к расширению показаний: в 1973 году препарат был одобрен для лечения болезни Паркинсона. В последующие десятилетия амантадин стал одним из базовых средств в схеме терапии экстрапирамидных расстройств.
¶Химическая структура и свойства
Молекула амантадина состоит из адамантанового ядра — жёсткой углеводородной клетки из трёх конденсированных циклогексановых колец — с присоединённой аминогруппой. Такая конфигурация обеспечивает высокую липофильность и способность проникать через гематоэнцефалический барьер. В медицинской практике используют амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат — белые кристаллические порошки, хорошо растворимые в воде. Препарат выпускается в форме таблеток, капсул, сиропа и раствора для инфузий.
¶Механизм действия
Амантадин обладает двойным механизмом действия в зависимости от терапевтической цели.
¶Противовирусное действие
В отношении вируса гриппа А амантадин блокирует ионный канал M2, встроенный в вирусную оболочку. Этот канал необходим для подкисления внутренней среды вириона после его захвата клеткой, что запускает процесс раздевания вируса и высвобождения рибонуклеопротеинового комплекса в цитоплазму. Блокируя M2, амантадин предотвращает репликацию вируса на ранней стадии. Препарат активен только против вируса гриппа А; вирус гриппа B, не имеющий белка M2, к нему нечувствителен.
¶Дофаминергическое действие
При болезни Паркинсона амантадин действует как непрямой агонист дофаминовых рецепторов. Он увеличивает высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, ингибирует его обратный захват и, по некоторым данным, оказывает прямое стимулирующее действие на дофаминовые рецепторы. Дополнительно препарат проявляет свойства антагониста NMDA-рецепторов к глутамату, что снижает глутаматергическую эксайтотоксичность и рассматривается как фактор нейропротекции. Именно антагонизм к NMDA-рецепторам связывают с эффективностью амантадина при лечении дискинезий, вызванных леводопой.
¶Применение в медицине
¶Болезнь Паркинсона
Амантадин применяется на всех стадиях болезни Паркинсона. На ранних стадиях он может использоваться в качестве монотерапии при лёгкой симптоматике, особенно при преобладании тремора и скованности. На поздних стадиях препарат назначают в комбинации с леводопой для уменьшения моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Амантадин ослабляет проявления дискинезий — непроизвольных движений, возникающих как побочный эффект длительной терапии леводопой, что подтверждено клиническими исследованиями. Эффект развивается в течение 48–72 часов, что отличает амантадин от большинства противопаркинсонических средств, требующих длительного титрования дозы.
¶Лечение и профилактика гриппа А
Амантадин эффективен для профилактики и раннего лечения гриппа А у взрослых и детей старше одного года. При приёме в первые 48 часов заболевания он сокращает продолжительность лихорадки и общих симптомов примерно на один-два дня. Однако в настоящее время клиническое применение амантадина против гриппа существенно ограничено: большинство циркулирующих штаммов вируса гриппа А приобрели устойчивость к адамантанам. Всемирная организация здравоохранения с 2009 года не рекомендует амантадин для эмпирической терапии гриппа из-за высокого уровня резистентности.
¶Другие показания
В неврологической практике амантадин применяется при лечении рассеянного склероза — для уменьшения выраженности хронической усталости, а также при черепно-мозговых травмах для ускорения восстановления сознания и когнитивных функций. Имеются данные об эффективности препарата при нейролептическом синдроме, хорее Гентингтона и некоторых формах эпилепсии, однако эти применения носят вспомогательный характер и не входят в официальные показания большинства производителей.
¶Побочные эффекты и противопоказания
Наиболее частые побочные эффекты амантадина связаны с его влиянием на центральную нервную систему: бессонница, головокружение, тревожность, нарушения концентрации внимания. Возможны периферические отёки, сухость во рту, тошнота, запоры. При длительном применении у пожилых пациентов описаны случаи развития спутанности сознания, галлюцинаций и зрительных иллюзий. Редким, но серьёзным осложнением является сетчатое отёчное поражение роговицы, требующее отмены препарата.
Препарат противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности, эпилепсии, психозах в анамнезе, а также в первом триместре беременности. С осторожностью назначается при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме и гиперплазии предстательной железы. При отмене препарата после длительного лечения рекомендуется постепенное снижение дозы во избежание синдрома отмены, проявляющегося резким ухудшением двигательных симптомов.
¶Фармакокинетика
Амантадин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 90%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа после приёма. Препарат практически не метаболизируется в печени и выводится почками в неизменном виде. Период полувыведения у молодых пациентов составляет 10–15 часов, у пожилых и лиц с почечной недостаточностью увеличивается до 24–30 часов и более, что требует коррекции дозы. Амантадин проникает в грудное молоко и выделяется с ним в концентрациях, сопоставимых с плазменными.
¶Современное положение препарата
Несмотря на появление более современных противопаркинсонических средств, амантадин сохраняет свою нишу в клинической практике. Он остаётся препаратом выбора при лечении дискинезий, вызванных леводопой, благодаря уникальному механизму NMDA-антагонизма. В России амантадин зарегистрирован под торговыми наименованиями «ПК-Мерц» и «Мидантан», выпускается в форме таблеток и раствора для внутривенных инфузий. В отношении противовирусного применения препарат утратил клиническое значение в большинстве стран мира из-за распространённости резистентных штаммов, однако продолжает использоваться в некоторых регионах при подтверждённой чувствительности вируса.