AMPA-рецепторы¶

AMPA-рецепторы (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатные рецепторы) — это ионотропные глутаматные рецепторы, опосредующие быструю возбуждающую синаптическую передачу в центральной нервной системе позвоночных. Они относятся к классу глутаматных рецепторов, активируемых синтетическим аналогом глутамата — AMPA, и представляют собой тетрамерные ионные каналы, проницаемые для катионов натрия, калия и, в меньшей степени, кальция. AMPA-рецепторы играют ключевую роль в синаптической пластичности, лежащей в основе процессов обучения и памяти.

¶Строение

AMPA-рецепторы образованы четырьмя субъединицами, которые собираются в тетрамерный комплекс. У млекопитающих известны четыре типа субъединиц, кодируемых отдельными генами: GluA1, GluA2, GluA3 и GluA4 (ранее обозначавшиеся как GluR1–GluR4). Каждая субъединица имеет внеклеточный N-концевой домен, лиганд-связывающий домен (S1S2), четыре трансмембранных домена (M1–M4), а также внутриклеточный C-концевой домен. Лиганд-связывающий домен расположен между M3 и M4 и формирует «челюсти», которые захватывают глутамат или AMPA.

Сборка субъединиц происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Большинство AMPA-рецепторов в мозге взрослых млекопитающих являются гетеротетрамерами, содержащими GluA2 и GluA1 или GluA3. Присутствие GluA2 определяет проницаемость рецептора для кальция: если в тетрамере есть хотя бы одна GluA2, то канал становится непроницаемым для Ca²⁺ из-за посттранскрипционного редактирования РНК (замена глутамина на аргинин в M2-домене). Рецепторы без GluA2 (гомомеры GluA1, GluA3 или GluA4) пропускают кальций.

¶Функционирование

¶Механизм активации

AMPA-рецепторы активируются глутаматом — основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС. При связывании глутамата с лиганд-связывающим доменом происходит конформационное изменение, которое открывает ионный канал. Канал проницаем для Na⁺ и K⁺, что приводит к быстрому деполяризующему постсинаптическому потенциалу (возбуждающему постсинаптическому потенциалу, ВПСП). Время открытия канала составляет несколько миллисекунд, что обеспечивает быструю синаптическую передачу.

¶Десенситизация

После активации AMPA-рецепторы быстро переходят в десенситизированное состояние, при котором канал закрыт, несмотря на присутствие глутамата. Десенситизация предотвращает чрезмерное возбуждение нейронов и играет роль в регуляции синаптической силы. Восстановление из десенситизированного состояния занимает десятки миллисекунд.

¶Физиологическая роль

¶Синаптическая пластичность

AMPA-рецепторы являются ключевым элементом долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD) — форм синаптической пластичности, лежащих в основе обучения и памяти. В процессе LTP происходит увеличение количества AMPA-рецепторов в постсинаптической мембране, что усиливает синаптическую передачу. При LTD, наоборот, рецепторы удаляются из мембраны, ослабляя синапс. Эти процессы регулируются фосфорилированием субъединиц и взаимодействием с белками-каркасами, такими как PSD-95.

¶Нейротрансмиссия

В большинстве возбуждающих синапсов ЦНС AMPA-рецепторы обеспечивают быстрый компонент ВПСП. Они работают совместно с NMDA-рецепторами, которые активируются медленнее и пропускают кальций. Такое взаимодействие необходимо для запуска каскадов синаптической пластичности.

¶Классификация и подтипы

По субъединичному составу AMPA-рецепторы делятся на:

• Гетеротетрамеры с GluA2 — непроницаемы для кальция, наиболее распространены в мозге.
• Гомотетрамеры без GluA2 — проницаемы для кальция, встречаются в интернейронах и некоторых областях мозга (например, в гиппокампе).

По фармакологическим свойствам выделяют:

• Рецепторы, чувствительные к циклотиазиду — модулятор, замедляющий десенситизацию.
• Рецепторы, чувствительные к антагонистам — например, CNQX, NBQX, которые блокируют канал.

¶Медицинское значение

¶Неврологические и психиатрические расстройства

Дисфункция AMPA-рецепторов связана с рядом заболеваний. При ишемии мозга (инсульте) избыточное высвобождение глутамата приводит к чрезмерной активации AMPA-рецепторов, что вызывает эксайтотоксичность — гибель нейронов. В эпилепсии нарушение регуляции AMPA-рецепторов способствует гипервозбудимости нейронов. При болезни Альцгеймера снижение количества AMPA-рецепторов в гиппокампе коррелирует с когнитивным дефицитом. При шизофрении наблюдаются изменения в экспрессии субъединиц GluA1 и GluA2.

¶Фармакологическая модуляция

Препараты, воздействующие на AMPA-рецепторы, используются в клинической практике:

• Антагонисты (например, перпампенел) — применяются для лечения эпилепсии (препарат «Файкомпа»).
• Ампакины (например, CX-516) — положительные аллостерические модуляторы, замедляющие десенситизацию; исследуются для улучшения когнитивных функций при шизофрении и болезни Альцгеймера.
• Антагонисты также изучаются для нейропротекции при инсульте, но клинические испытания ограничены из-за побочных эффектов.

¶История открытия

В 1970-х годах были идентифицированы глутаматные рецепторы, но их подтипы долго оставались неизвестными. В 1981 году синтезирован AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота), который избирательно активировал определённый подтип рецепторов. В 1989 году клонированы первые гены субъединиц AMPA-рецепторов (GluR1–GluR4) группой учёных под руководством Питера Сили (Peter Seeburg). В 1990-х годах открыто редактирование РНК GluA2, определяющее кальциевую проницаемость. В 2000-х годах с помощью криоэлектронной микроскопии получены структуры AMPA-рецепторов с разрешением до 3,5 Å.

¶Интересные факты

• AMPA-рецепторы являются мишенью для некоторых нейротоксинов, например, доминовой кислоты, вызывающей амнезию и судороги.
• У беспозвоночных (например, у дрозофилы) AMPA-рецепторы отсутствуют; их функции выполняют другие ионотропные рецепторы.
• В мозге человека AMPA-рецепторы составляют около 10% всех глутаматных рецепторов, но обеспечивают до 90% быстрой возбуждающей передачи.

¶Источники

• Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels. — Pharmacological Reviews, 1999, 51(1): 7–61.
• Hollmann M., Heinemann S. Cloned glutamate receptors. — Annual Review of Neuroscience, 1994, 17: 31–108.
• Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J. et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. — Pharmacological Reviews, 2010, 62(3): 405–496.
• Mayer M.L. Glutamate receptor ion channels. — Current Opinion in Neurobiology, 2005, 15(3): 282–288.
• Sobolevsky A.I., Rosconi M.P., Gouaux E. X-ray structure of AMPA receptor in complex with antagonist. — Nature, 2009, 462: 745–756.