Ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов¶
Ангиогенез — это физиологический процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующих сосудистых сетей. В организме взрослого человека ангиогенез происходит в ограниченных объёмах и играет ключевую роль в заживлении ран, менструальном цикле, формировании плаценты, а также в патологических процессах — прежде всего в росте опухолей и хронических воспалениях.
¶Механизмы ангиогенеза
Существует два основных механизма образования сосудов:
- Сосудистая неогенез (sprouting angiogenesis) — прорастание новых капилляров из стенки существующего сосуда. Клетки эндотелия получают сигналы роста, делятся и формируют выросты, которые затем смыкаются, образуя новый сосуд.
- Интуссусцептивный ангиогенез — формирование новых сосудов путём разделения и перестройки уже существующих капилляров без прорастания из них.
Отдельно выделяют васкулогенез — образование сосудов из предшественников эндотелия (ангиобластов) de novo, без участия существующих сосудов. Этот процесс основополагающий при эмбриогенезе, тогда как у взрослых он ограничен.
¶Молекулярная регуляция
Ключевую роль в ангиогенезе играют факторы роста. Наиболее изученный из них — васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF), открытый в 1983 году Феррарой и др. VEGF стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, повышает проницаемость сосудов. Другие важные факторы — фибробластный фактор роста (FGF), плацентарный фактор роста (PlGF), ангиопоэтины (Ang-1, Ang-2), трансформирующий фактор роста β (TGF-β).
Процесс регулируется балансом между стимуляторами и ингибиторами. К эндогенным ингибиторам ангиогенеза относят ангиостатин, эндостатин, тромбоспондин, факторы, связанные с гипоксией (HIF-1α), и интерфероны. Нарушение этого баланса в сторону активации лежит в основе патологического ангиогенеза.
¶Ангиогенез в норме и патологии
В норме ангиогенез активен в ограниченных ситуациях:
- заживление ран и регенерация тканей;
- менструальный цикл (регенерация эндометрия);
- формирование плаценты при беременности;
- рост костного скелета.
Патологический ангиогенез наблюдается при ряде заболеваний:
| Заболольвание | Роль ангиогенеза |
|---|---|
| Злокачественные опухоли | Неоваскуляризация обеспечивает рост опухоли и метастазирование |
| Диабетическая ретинопатия | Аномальный рост сосудов сетчатки |
| Ревматоидный артрит | Ангиогенез в воспалённой синовиальной оболочке |
| Возрастная макулодистрофия | Дегенерация сосудов хориоидеи |
| Гемангиомы | Доброкачественные сосудистые опухоли |
¶Ангиогенез и онкология
Связь ангиогенеза и роста опухолей была сформулирована Джудом Фолкманом в 1971 году. По его гипотезе, без образования собственной сосудистой сети опухоль не может превысить размер 1–2 мм³. VEGF, продуцируемый опухолевыми клетками при гипоксии, запускает неоваскуляризацию, что обеспечивает поступление кислорода и питательных веществ.
Это открытие привело к созданию класса противоопухолевых препаратов — антиангиогенных. Первым одобренным лекарством стал бевацизумаб (Авастин), моноклональное антитело к VEGF, одобренное FDA в 2004 году. К антиангиогенным средствам также относят ингибиторы тирозинкиназ (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб), применяемые при почечно-клеточном раке и других опухолях.
¶Методы изучения
Для исследования ангиогенеза используют:
- тест куриного хориоаллантоисной мембраны (CAM) — классическая модель, в которой опухоль или фактор роста помещают на аллантоисную мембрану эмбриона курицы и оценивают плотность сосудов;
- матригелевые ассаи — оценка образования сосудистых структур эндотелиальными клетками в трёхмерном геле;
- спланхнокамеру — прозрачную камеру, имплантированную в брюшную полость мыши, позволяющую наблюдать сосуды in vivo в реальном времени.
¶Клиническое значение
Диагностика ангиогенеза включает измерение концентрации VEGF и других факторов роста в крови и тканях, а также визуализацию сосудистой плотности опухолей. Антиангиогенная терапия применяется не только в онкологии, но и в офтальмологии — интравитреальные инъекции анти-VEGF препаратов (ранбицизумаб, афлиберцепт) являются стандартом лечения возрастной макулодистрофии и диабетического макулярного отёка.
Источники:
- Ferrara N. Vascular endothelial growth factor // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009.
- Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // New England Journal of Medicine. 1971.
- Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease // Nature Medicine. 2003.
- Potente M., Gerhardt H., Carmeliet P. Basic and therapeutic angiogenesis // Cell. 2011.
- Хирургия: национальное руководство / под ред. В. С. Савельева. — М.: ГЭОТАР-Медиа.